Пациентоориентированная тактика лечения

Болезнь Гоше — это гетерогенное заболевание, для лечения которого может потребоваться пациентоориентированный подход; тем не менее при наличии эффективных методов лечения пациенты могут продемонстрировать улучшение многих долгосрочных признаков и симптомов заболевания¹.

Существуют рекомендации по лечению болезни Гоше 1-го типа и болезни Гоше 2-го и 3-го типа, а также по ведению беременных пациенток^2–9. Кроме того, пациенты с болезнью Гоше могут получить поддержку и консультирование¹⁰.

Доступность препаратов в разных странах различается.

GOS — это международный реестр, созданный в 2010 г. для регистрации пациентов с болезнью Гоше любого типа и статуса лечения. Реестр спонсировала компания «Шайер», которая сейчас является частью компании «Такеда», и его ведение продолжается в настоящий момент. К октябрю 2015 г. 34 центра лечения болезни Гоше и других лизосомных болезней накопления из 10 стран предоставили данные реальной клинической практики в отношении 1003 пациентов с болезнью Гоше. Эти данные включают информацию о проявлениях болезни Гоше и анамнез лечения. Согласно отчету 2015 г., по сравнению с другими странами наибольшее количество пациентов было включено в GOS в Израиле (n = 460), за этой страной следовали США (n = 344) и Великобритания (n = 108). Остальные пациенты были из Бразилии (n = 33), Парагвая (n = 16), Франции (n = 11), России (n = 10), Италии (n = 9), Испании (n = 7) и Аргентины (n = 5). Информация о специфическом лечении болезни Гоше, полученном в любое время, имелась в GOS для 64,5% пациентов (647/1003). В каждой стране лечение по поводу болезни Гоше получали большинство пациентов, особенно в странах с наибольшим количеством больных — Израиле (n = 301), США (n = 207) и Великобритании (n = 66)¹⁶.

При анализе выявлено, что у 151 пациента (47,0% мужчин) никогда не проводилась терапия болезни Гоше (в возрасте ≥ 18 лет — n = 130; в возрасте < 18 лет — n = 21). Почти все из этих пациентов страдали болезнью Гоше 1-го типа (только у одного взрослого пациента была болезнь Гоше 3-го типа) и были евреями-ашкенази (в возрасте ≥ 18 лет — 93,8%; в возрасте < 18 лет — 95,2%). Из не получавших лечения пациентов, для которых имелись данные о GBA1, большинство имели гомозиготную мутацию N370S (c.1226A>G; p.Asp409Ser) (в возрасте ≥ 18 лет — 76,6%; в возрасте < 18 лет — 76,9%)¹⁶.  Эти данные могут соответствовать позднему началу симптомов и легким гематологическим и висцеральным проявлениям, обычно наблюдаемым при болезни Гоше у пациентов с генотипом N370S/N370S^16,17. Кроме того, у пациентов — евреев-ашкенази этот генотип встречается чаще всего, что может объяснить большое количество не получавших лечения пациентов в Израиле (140/460) по сравнению с другими странами, такими как США (6/344) и Великобритания (4/108)^16,18.

Из 647 пациентов, получавших лечение, большинство (87,9%) были в возрасте ≥ 18 лет (43,6% мужчин), были евреями-ашкенази (65,0%) и страдали болезнью Гоше 1-го типа (98,8%). Из этих взрослых пациентов 7 страдали болезнью Гоше 3-го типа (1,2%; данные о 3 пациентах отсутствуют). Из 78 получавших лечение пациентов в возрасте < 18 лет (56,4% мужчин) большинство были не евреями-ашкенази (74,4%) и страдали болезнью Гоше 1-го типа (80,5%); 14 страдали болезнью Гоше 3-го типа (18,2%; данные об 1 пациенте отсутствуют). В обеих возрастных группах у большинства пациентов спленэктомия не проводилась (в возрасте ≥ 18 лет — 72,6%; в возрасте < 18 лет — 98,7%). Из получавших лечение пациентов в возрасте ≥ 18 лет, для которых имелись данные о GBA1, 39,2% имели гомозиготную мутацию N370S (c.1226A>G; p.Asp409Ser) (N370S/N370S) и 21,1% имели гетерозиготную мутацию (N370S/ДРУГОЕ). В этой возрастной группе 13,0% имели генотип N370S/L444P (c.1448T>C; p.Leu483Pro). У пациентов с болезнью Гоше в возрасте < 18 лет наиболее частым был генотип ДРУГОЕ/ДРУГОЕ (34,4%), за ним следовали генотипы N370S/ДРУГОЕ (18,0%) и N370S/L444P (14,8%). Генотипы GBA1 в трех странах с наибольшим количеством пациентов различались; в Израиле у всех получавших лечение пациентов наибольшую частоту имел генотип N370S/N370S — 58,4%, тогда как в США и Великобритании его частота составила 26,1% и 5,9% соответственно¹⁶.

На дату проведения анализа (30 октября 2015 г.) 573 пациента продолжали получать специфическое лечение по поводу болезни Гоше (рис. 1). Большинство из этих пациентов получали велаглюцеразу альфа (55,1%) или имиглуцеразу (32,1%). Большинство пациентов получали велаглюцеразу альфа в течение ≤5 лет (60,2%), тогда как продолжительность лечения имиглуцеразой была более разнообразной (≤ 5 лет — 27,3%; 5–10 лет — 22,4%; 10–15 лет — 22,8%; 15–20 лет — 19,8%). Из 647 пациентов, в какое-либо время получавших специфическое лечение по поводу болезни Гоше, у 56,9% применялась только одна форма терапии. У остальных пациентов вид терапии меняли один раз или более; наиболее частым был переход с имиглуцеразы на велаглюцеразу альфа (40,9%; n = 114/279) (рис. 2)¹⁶.

Отмеченные в исследовании различия в ведении пациентов в разных странах, вероятнее всего, обусловлены различиями в местной практике назначения и в регистрационных удостоверениях каждого вида терапии болезни Гоше. Это подчеркивает, что тактика лечения болезни Гоше зависит от страны и может быть подвержена влиянию некоторых факторов, таких как доступность лечения, стоимость лечения, местная практика назначения лечения и тяжесть заболевания¹⁶.

Рис. 1.
Виды специфической терапии болезни Гоше у пациентов, включенных в GOS на дату анализа данных (N = 573). Воспроизведено с разрешения по материалам Deegan P, et al. Blood Cells Mol Dis 2018; 68: 218-225¹⁶

Особенности лечения болезни Гоше по результатам исследований в Европе и США

Французский реестр пациентов с болезнью Гоше был создан в 2009 г. и включает всех пациентов с болезнью Гоше, которые живут во Франции и с 1980 г. прошли ≥ 1 консультацию у специалиста по этой болезни либо во время госпитализации, либо в амбулаторных условиях. В 2011 г. во Французский реестр пациентов с болезнью Гоше было включено 562 пациента. Количество пациентов с данными, которые после первоначального визита выполнили ≥ 1 визита последующего наблюдения, составило 378 (медиана продолжительности последующего наблюдения [диапазон] — 16,2 [0,1‒67,6] года). Большинство пациентов, за которыми велось наблюдение, страдали болезнью Гоше 1-го типа (92%), тогда как пациентов с болезнью Гоше 2-го типа и 3-го типа было по 4%. Специфическое лечение по поводу болезни Гоше получали 298 (78,8%) пациентов. Большинство пациентов получали имиглуцеразу (75,2%), за этим препаратом следовали алглюцераза (20,8%), велаглюцераза альфа (13,4%), миглустат (2,3%) и талиглюцераза альфа (0,3%). Медиана времени от постановки диагноза до начала лечения (диапазон) составила 9,1 (0–61,4) года; однако у 145 пациентов, у которых заболевание было диагностировано после 1991 г., она была ниже (1,4 [0‒16] года)¹⁹. 

Оценены исходы лечения у 93 пациентов (средний возраст [диапазон] — 62,1 [25‒91] года) с болезнью Гоше 1-го типа, которые были зарегистрированы в центре Университетского фонда по изучению лизосомных болезней накопления в Южной Флориде и включены в период с 1991 по 2011 г. этим центром в реестр пациентов с болезнью Гоше Международной совместной группы по изучению болезни Гоше. Результаты первоначальных и повторных обследований показали, что 15 пациентов имели клинически легкий фенотип и не получали специфического лечения. На дату последнего обследования (в период до июня 2011 г. включительно) 49 пациентов получали имиглуцеразу, 10 пациентов — велаглюцеразу альфа, 4 пациента — миглустат²⁰.

Оценена доступность ферментозаместительной терапии для детей с болезнью Гоше по данным Испанского реестра пациентов с болезнью Гоше. Пациентов разделили на две подгруппы в зависимости от времени постановки диагноза: до 1994 г. включительно (когорта A), после 1994 г. (когорта B). В детстве, до возраста 18 лет, болезнь Гоше была диагностирована у 124 из 386 пациентов, включенных в реестр. В общей сложности у 98 (79,1%) пациентов подозревалась болезнь Гоше 1-го типа, 20,9% имели болезнь Гоше 2-го типа. Из 98 пациентов с подозреваемой болезнью Гоше 1-го типа у 18 (14,5%) генотип GBA1 не содержал мутации N370S, развились неврологические симптомы и был поставлен новый диагноз — болезнь Гоше 3-го типа. Медиана продолжительности последующего наблюдения (диапазон) составила 8,8 (0,3‒17,5) года. В этот период 12 (26,7%) пациентов из когорты A и 42 (79,2%) пациента из когорты B начали получать ферментозаместительную терапию в детстве. У пациентов в когорте A медиана времени от постановки диагноза до начала лечения (диапазон) составила 5,2 (0,1‒11,9) года, у пациентов в когорте B — 1,6 (0,1‒11,2) года. Согласно этим данным, после появления имиглуцеразы в 1994 г. детям с болезнью Гоше чаще назначали ферментозаместительную терапию вскоре после постановки диагноза, чем пациентам, у которых заболевание диагностировали до 1994 г. включительно. Эти данные также свидетельствуют о том, что после появления специфических методов лечения болезни Гоше она стала более известной, а врачи начали стремиться выявлять это заболевание рано²¹.

Неспецифическое лечение болезни Гоше

До появления препаратов для специфического лечения болезни Гоше назначали симптоматическое лечение, которое включало спленэктомию и ортопедическую хирургию. У некоторых пациентов также, возможно, проводили аллогенную трансплантацию костного мозга².

Вдобавок к специфической фармакологической терапии при болезни Гоше по-прежнему могут быть назначены другие виды терапии, такие как физиотерапия и ортопедическое лечение для коррекции осложнений со стороны костной системы, связанных с болезнью (например, переломов или разрушенных тазобедренных суставов)⁷. Ортопедическое хирургическое вмешательство может по-прежнему быть необходимо некоторым пациентам, у которых возник аваскулярный некроз до начала специфической терапии болезни Гоше². Для лечения хронической боли в костях и болезненных костных кризов могут потребоваться анальгетики. В случае компрессионного перелома позвоночника и остеопороза взрослым в дополнение к специфической терапии назначают пероральные бисфосфонаты. В случаях остеомиелита и сопутствующих инфекций может быть необходима антибиотикотерапия⁶. В целом необходимо следовать стандартной клинической практике обеспечения оптимального здоровья скелета, включая надлежащую терапию кальцием и витамином D, соответствующую местным рекомендациям²².

В случае множественных функциональных нарушений некоторым пациентам может потребоваться внести изменения в повседневную жизнь. Меры коррекции могут включать: противопролежневые матрасы, оборудование для аспирации, прикроватный или портативный набор для проведения инфузий с периферическим или центральным венозным доступом, устройство для обеспечения центрального венозного доступа, костыли, корсеты, ночные и/или дневные шины, оксигенотерапию в домашних условиях, кресло-коляску с ручным приводом или с электроприводом, медицинскую функциональную кровать, эргономическое кресло, назогастральный зонд или гастростомическую трубку, ортопедическую обувь, остеосинтез при переломах, гипсовые повязки, протезы или вспомогательные средства для ходьбы. Также пациентам может потребоваться помощь домов-интернатов для инвалидов и специализированных центров⁶.

Клиницисты должны рекомендовать обучение самоконтролю, чтобы помочь пациентам понять свое заболевание и варианты лечения, справляться с симптомами, соблюдать режим лечения и контактировать с клиницистами. Пациентов с болезнью Гоше следует также информировать о специфических тревожных симптомах заболевания, при которых требуется медицинская помощь, и рекомендовать им обращаться за медицинской помощью в случае любых признаков изменения или усугубления симптомов⁶.