Признаки и симптомы болезни Гоше

Ранняя диагностика болезни Гоше имеет важнейшее значение для скорейшей реализации соответствующих планов оценки и ведения пациентов.

Как клинически распознать болезнь Гоше 1-го типа?

Фенотипические проявления болезни Гоше 1-го типа в целом разнообразны; следовательно, ее клиническая картина может быть различной¹. Клиницисты могут пропустить болезнь Гоше, а пациентам первоначально могут поставить целый ряд ошибочных диагнозов, прежде чем верный диагноз будет установлен спустя годы².

Данные французского реестра болезни Гоше, полученные у 562 пациентов (84,7% с болезнью Гоше 1-го типа), показали, что наиболее частыми симптомами, на основании которых ставили диагноз, были спленомегалия (70,3%), тромбоцитопения (49,1%), гепатомегалия (22%), хроническая боль в костях (6,9%), переломы костей (3,4%) или другие признаки (35,3%)³. В соответствии с этими данными, анемия и/или тромбоцитопения, но гораздо реже лейкопения являются частыми находками у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа и наличием симптомов⁴. В целом считается, что у пациентов, у которых симптомы дебютируют в зрелом возрасте, более легкая форма заболевания⁵.

У пациентов детского возраста часто наблюдаются анемия, тяжелая гепатомегалия и спленомегалия, может иметь место задержка роста и полового созревания^6,7. У детей и молодых людей с болезнью Гоше 1-го типа могут быть частые эпизоды носовых кровотечений, кровоточивость десен или хроническая утомляемость «неясной этиологии», которые могут быть следствием анемии и/или тромбоцитопении⁴. Другие частые признаки и симптомы у пациентов в возрасте <18 лет с болезнью Гоше 1-го типа могут включать костные проявления, которые можно обнаружить с помощью методов визуализации, боль в костях и костные кризы⁶.

У пациентов более старшего возраста также могут наблюдаться неклассические симптомы болезни Гоше 1-го типа, такие как инфекционные осложнения после оперативного лечения, остеопороз, камни в желчном пузыре или доброкачественная моноклональная гаммапатия и множественная миелома¹. Данные Международного реестра совместной группы по болезни Гоше (спонсируемого «Санофи Джензайм»), опубликованные в 2015 г., показали, что у 17% пациентов симптомы болезни Гоше 1-го типа дебютировали в возрасте от 50 до 80 лет. Примерно 75% пациентов с болезнью Гоше 1-го типа и дебютом заболевания после 50 лет были гомозиготами по мутации N370S (c.1226A>G; p.Asp409Ser) и могли не попадать в поле зрение врачей до более позднего возраста ввиду проявлений болезни в легкой форме⁸.

Инициатива «Консенсус по ранней диагностике болезни Гоше» (Gaucher Early Diagnosis Consensus (GED-C)

Инициатива GED-C (спонсированная компанией «Шайер», в настоящее время являющейся частью компании «Такеда») направлена на выявление клинических признаков и сопеременных, которые могут свидетельствовать о болезни Гоше 1-го типа и болезни Гоше 3-го типа на ранних стадиях. Такие знания позволили бы непрофильным специалистам выявлять пациентов с риском развития болезни Гоше и проводить раннюю диагностику. При участии 22 специалистов по болезни Гоше со всего мира (медианный опыт 17,5 года), суммарно наблюдавших почти 3000 пациентов, проводили анонимную трехэтапную консенсусную процедуру Delphi. Во время каждого этапа собирали данные с последующим ранжированием важности и достижением консенсуса с использованием 5-балльной шкалы Лайкерта и пороговых значений для определения априорного уровня⁹.

Семь основных признаков болезни Гоше 1-го типа на ранней стадии⁹:

спленомегалия,
тромбоцитопения,
нарушения со стороны костей (включая боль, кризы, аваскулярный некроз и переломы),
анемия,
гепатомегалия,
повышение уровня ферритина,
гаммапатия (моноклональная или поликлональная).

Двумя основными выявленными сопеременными были семейный анамнез болезни Гоше и принадлежность к группе евреев-ашкенази⁹.

Как клинически распознать болезнь Гоше 2-го типа?

Симптомы болезни Гоше, проявляющиеся в неонатальном периоде, обычно характерны для болезни Гоше 2-го типа, хотя клиническая картина может различаться⁵. Описано патологическое накопление жидкости в ≥2 участках тела, известное как водянка плода, которое может присутствовать при рождении или в перинатальном периоде^5,10,11. Однако болезнь Гоше может не рассматриваться до тех пор, пока семейная пара не столкнется с многочисленными спонтанными абортами или перинатальной смертностью⁵.

Другие возможные симптомы болезни Гоше 2-го типа:

апноэ (остановка дыхания)¹², связанное с длительными и частыми ларингоспазмами¹³;
бульбарные симптомы (особенно тяжелые нарушения глотания)¹³;
кахексия¹³*;
врожденный ихтиоз^5†;
затрудненное выведение секретов⁵;
нарушение роста (в 30% случаев; может быть первым признаком заболевания)¹³;
тризм и гипертонус с пирамидной и, возможно, экстрапирамидной ригидностью^13,14;
патологические изменения в легких¹³;
миоклонические судороги, резистентные к противосудорожным препаратам¹³;
неврологические нарушения (например, дисфункция ствола мозга, нарушение слуха, раздражительность, гипертония, гипотония, гипокинезия, поражение глаз [например, слабость наружных мышц глаз, нарушение зрения, глазодвигательная апраксия^§, косоглазие и надъядерный парез взора] и прогрессирующее нарушение когнитивных функций)^5,15;
шумное дыхание⁵;
глазодвигательный паралич¹³;
петехии^‡, сыпь по типу «черничного кекса», геморрагии или кровоизлияние в сетчатку глаза вследствие тромбоцитопении^5,16;
нарушение сосательного рефлекса⁵;
ригидность мышц шеи и туловища¹³;
системные проявления с гепатоспленомегалией¹³;
тромбоцитопения (в 60% случаев)¹³.

Как клинически распознать болезнь Гоше 3-го типа?

Несмотря на наличие висцеральных проявлений, неврологические признаки болезни Гоше 3-го типа могут возникнуть спустя несколько лет и после того, как пациенту был ошибочно поставлен диагноз болезни Гоше 1-го типа¹³. Следовательно, диагноз болезни Гоше 3-го типа может быть пропущен на ранних стадиях заболевания или у пациентов с более легким течением¹. Клиницисты должны наблюдать пациентов на предмет частых движений головы вместо глаз, известных как горизонтальный надъядерный парез взора^5,18. Это нарушение движения глаз характеризуется замедлением, образованием петель или отсутствием горизонтальных саккад⁵. Кроме того, такие клинические признаки, как ранний дебют заболевания, агрессивное поражение внутренних органов и низкие значения или низкие показатели IQ, также могут указывать на болезнь Гоше 3-го типа¹. Дети достигают определенных этапов развития; однако выраженная органомегалия может препятствовать их способности ползать и ходить. Нейродегенерация у пациентов с болезнью Гоше 3-го типа протекает значительно медленнее, чем у пациентов с болезнью Гоше 2-го типа⁵.

В детском и подростковом возрасте болезнь Гоше 3-го типа характеризуется анемией, костными кризами, спленомегалией, тромбоцитопенией или кифозом (крайнее выраженное искривление верхней части спины) с неврологическими проявлениями^5,19. Горизонтальный надъядерный паралич взора — наиболее частое и в некоторых случаях единственное неврологическое проявление болезни Гоше 3-го типа¹⁸. У отдельных пациентов также могут быть мозжечковая атаксия, задержка развития и генерализованная или миоклоническая эпилепсия²⁰

Болезнь Гоше 3-го типа можно разделить на подтипы^15,21,22:

болезнь Гоше типа 3а: преобладающие неврологические нарушения и поражение паренхиматозных органов легкой степени;
болезнь Гоше типа 3b: преобладающее поражение паренхиматозных органов и скелета с легкими неврологическими нарушениями;
болезнь Гоше типа 3c: поражение паренхиматозных органов в сочетании с поражением сердца (другое название — сердечно-сосудистая форма болезни Гоше);
клинический вариант Норботтен: выраженная гепатоспленомегалия с ранним началом и неврологические нарушения, как правило, в течение первого или второго десятилетия жизни.

Инициатива GED-C

В рамках инициативы GED-C экспертная комиссия определила следующие девять основных признаков болезни Гоше 3-го типа на ранних стадиях⁹:

спленомегалия,
глазодвигательные расстройства,
тромбоцитопения,
миоклоническая эпилепсия,
анемия,
гепатомегалия,
боль в костях,
двигательные нарушения,
кифоз.

Единственной выявленной важной сопеременной был семейный анамнез болезни Гоше⁹.

^*Потеря массы тела, атрофия мышц, потеря аппетита и общая слабость²³.
^†Поражение кожи, характеризующееся ее утолщением и образованием чешуек²⁴.
^‡Маленькие пурпурные геморрагические пятна на коже вследствие дефицита тромбоцитов (например, тромбоцитопении)²⁵.
^§Неспособность зафиксироваться на определенных точках периферического поля зрения, несмотря на нормальные движения глаз ²⁶.

Futerman AH, Zimran A. Gaucher disease. Boca Raton, FL; Taylor & Francis, 2007.
Sidransky E, Tayebi N, Ginns EI. Diagnosing Gaucher disease. Early recognition, implications for treatment, and genetic counseling. Clin Pediatr 1995; 34: 365-371.
Stirnemann J, Vigan M, Hamroun D, et al. The French Gaucher's disease registry: clinical characteristics, complications and treatment of 562 patients. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 77.
Zimran A, Altarescu G, Rudensky B, et al. Survey of hematological aspects of Gaucher disease. Hematology 2005; 10: 151-156.
Gary SE, Ryan E, Steward AM, et al. Recent advances in the diagnosis and management of Gaucher disease. Expert Rev Endocrinol Metab 2018; 13: 107-118.
Kaplan P, Andersson HC, Kacena KA, et al. The clinical and demographic characteristics of nonneuronopathic Gaucher disease in 887 children at diagnosis. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160: 603-608.
Nagral A. Gaucher disease. J Clin Exp Hepatol 2014; 4: 37-50.
Grabowski GA, Zimran A, Ida H. Gaucher disease types 1 and 3: phenotypic characterization of large populations from the ICGG Gaucher Registry. Am J Hematol 2015; 90(Suppl 1): S12-S18.
Mehta A, Kuter DJ, Salek SS, et al. Presenting signs and patient co-variables in Gaucher disease: outcome of the Gaucher Earlier Diagnosis Consensus (GED-C) Delphi initiative. Intern Med J 2019; 49: 578-591.
Norton ME, Chauhan SP, Dashe JS. Society for maternal-fetal medicine (SMFM) clinical guideline #7: nonimmune hydrops fetalis. Am J Obstet Gynecol 2015; 212: 127-139.
Mignot C, Gelot A, Bessieres B, et al. Perinatal-lethal Gaucher disease. Am J Med Genet A 2003; 120a: 338-344.
The Free Dictionary. Apnoea. Available at: https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/apnea. Accessed September 2020.
Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F, et al. A review of Gaucher disease pathophysiology, clinical presentation and treatments. Int J Mol Sci 2017; 18: 441.
Mignot C, Doummar D, Maire I, et al. Type 2 Gaucher disease: 15 new cases and review of the literature. Brain Dev 2006; 28: 39-48.
Baris HN, Cohen IJ, Mistry PK. Gaucher disease: the metabolic defect, pathophysiology, phenotypes and natural history. Pediatr Endocrinol Rev 2014; 12 Suppl 1(0 1): 72-81.
Carr PC, Casamiquela KM, Jacks SK. Gaucher Disease Type 2 presenting with collodion membrane and blueberry muffin lesions. Pediatr Dermatol 2016; 33: e20-e22.
Merriam-Webster Medical Dictionary. Pneumopathy. Available at: https://www.merriam-webster.com/medical/pneumopathy. Accessed September 2020.
Roshan Lal T, Sidransky E. The spectrum of neurological manifestations associated with Gaucher disease. Diseases 2017; 5: 10.
The Free Dictionary. Kyphosis. Available at: https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/kyphosis%2c. Accessed September 2020.
Tylki-Szymańska A, Vellodi A, El-Beshlawy A, et al. Neuronopathic Gaucher disease: demographic and clinical features of 131 patients enrolled in the International Collaborative Gaucher Group Neurological Outcomes Subregistry. J Inherit Metab Dis 2010; 33: 339-346.
Dreborg S, Erikson A, Hagberg B. Gaucher disease--Norrbottnian type. I. General clinical description. Eur J Pediatr 1980; 133: 107-118.
Sestito S, Filocamo M, Ceravolo F, et al. Norrbottnian clinical variant of Gaucher disease in Southern Italy. J Hum Genet 2017; 62: 507-511.
The Free Dictionary. Cachexia. Available at: https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/Cachexia. Accessed September 2020.
The Free Dictionary. Ichthyosis. Available at: https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/ichthyosis. Accessed September 2020.
The Free Dictionary. Petechiae. Available at: https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/petechiae. Accessed September 2020.
The Free Dictionary. Ocular apraxia. Available at: https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/Ocular+apraxia. Accessed September 2020.