Ранняя диагностика болезни Гоше имеет важнейшее значение для скорейшей реализации соответствующих планов оценки и ведения пациентов.
Почему важно как можно раньше диагностировать болезнь Гоше?
Ранняя диагностика болезни Гоше имеет ключевое значение для скорейшего начала соответствующей оценки состояния пациента и разработки планов его лечения1. Выявление болезни Гоше помогает избежать неэффективных или ненужных медицинских процедур или лечения. Ранняя диагностика болезни Гоше также может снизить вероятность необратимого повреждения органов и серьезных осложнений, хронической боли и инвалидизирующих симптомов2. Кроме того, своевременная постановка диагноза позволяет многим пациентам получить лечение на ранней стадии заболевания, которое может способствовать обратному развитию некоторых из начальных признаков и симптомов заболевания и, следовательно, улучшить качество и продолжительность жизни3.
Пациентов с гепато- или спленомегалией, а также цитопенией часто направляют к гематологу. Гематологи играют важную роль в выявлении болезни Гоше и, благодаря своему опыту, имеют возможность учитывать ее при проведении дифференциальной диагностики. Тем не менее редкость болезни Гоше приводит к тому, что большинство участковых гематологов очень редко встречают таких пациентов2. В одном из исследований было показано, что лишь 20% из 406 онкогематологов рассматривали бы болезнь Гоше 1-го типа в рамках дифференциальной диагностики у пациентов с частыми симптомами этого заболевания (анемия, тромбоцитопения, гепатомегалия, спленомегалия и боль в костях)4. Поскольку лечение болезни Гоше является сложным, пациентов с этим диагнозом следует направлять в специализированные центры. Такая маршрутизация гарантирует, что другие специалисты, которые также знакомы с заболеванием, будут вовлечены в процесс его ведения. Специалисты по болезни Гоше могут обладать лучшими возможностями ведения заболевания в целом, обсуждения прогноза и формулирования рекомендаций по обучению и поддерживающей терапии в зависимости от течения заболевания и лечения2.
В целом врачи должны быть осведомлены о болезни Гоше для правильной диагностики, даже если они редко сталкиваются с такими пациентами. Например, при обследовании пациентов с необъяснимой спленомегалией очень важно включить болезнь Гоше в дифференциальный диагноз. Важно, чтобы клиницисты также собирали подробный семейный анамнез с целью оценить возможные предшествующие семейные случаи болезни Гоше, например, у члена семьи, которому в очень раннем возрасте выполнили эндопротезирование тазобедренного сустава или у которого возникли необъяснимые нарушения со стороны костей2. Прослеживая генеалогическое древо, можно идентифицировать бабушек и дедушек, родителей, братьев и сестер, в том числе двоюродных, и потомков пациента с болезнью Гоше5. Однако, поскольку болезнь Гоше имеет аутосомно-рецессивный тип наследования (см. раздел «Генетическая наследственность болезни Гоше»), члены семей пациентов с этим заболеванием могут быть носителями болезни, но не болеть сами6. Скрининг на болезнь Гоше у партнеров или супругов целесообразен только в случае их кровного родства5.
Болезнь Гоше чаще встречается в популяции евреев-ашкенази с частотой примерно 1 на 850 рождений7,8. Семейный анамнез болезни Гоше и этническая принадлежность к евреям-ашкенази — две основные сопеременные, выявленные в рамках инициативы «Консенсус по ранней диагностике болезни Гоше» (Gaucher Early Diagnosis Consensus; GED-C), которые могут указывать на болезнь Гоше 1-го типа. Более того, семейный анамнез является одной из основных сопеременных, которая может помочь в ранней диагностике болезни Гоше 3-го типа1.
Как клиницистам включить болезнь Гоше в дифференциальную диагностику?
Инициатива GED-C Delphi призвана вызвать настороженность у клиницистов при выявлении пациентов, у которых потенциально может быть болезнь Гоше. Признаки и сопеременные, являющиеся основными индикаторами болезни Гоше 1-го типа на ранних стадиях и болезни Гоше 3-го типа на ранних стадиях, выявленные 22 специалистами по болезни Гоше, представлены в табл. 11.
Таблица 1.
Признаки и симптомы как основные индикаторы болезни Гоше 1-го и 3-го типа на ранней стадии, разработанные инициативой GED-C Delphi1
Спленомегалия (увеличение объема селезенки) и гепатомегалия (увеличение объема печени) часто встречается у пациентов с нелеченой болезнью Гоше 1-го и 3-го типа, а увеличение объема живота является одной из самых ранних проблем, возникающих у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа9,10. Умеренное или сильное кровотечение, а также гематомы, выраженная усталость или утомляемость — это еще одни ранние проявления болезни Гоше 1-го типа10. Наиболее частым симптомом, который привел к постановке диагноза болезни Гоше 562 пациентам (85,0% —1-го типа) из французского реестра Гоше, была спленомегалия (70,3%), за ней по частоте следовали тромбоцитопения (49,1%) и гепатомегалия (22,0%)11. Уровни ферритина в плазме пациентов с болезнью Гоше 1-го типа повышены и коррелируют с увеличением объема печени и снижением уровня гемоглобина12. Пациенты с симптомами болезни Гоше часто сначала попадают в поле зрения гематологов, которые с наибольшей вероятностью и поставят диагноз10.
Болезнь Гоше часто проявляется в детском возрасте, может привести к замедлению роста и развития, а также вызвать задержку полового созревания13,14. В одном исследовании у 212 пациентов с болезнью Гоше 1-го типа показано, что примерно половина случаев диагностирована в детском или подростковом возрасте (37% в возрасте 0–9 лет и 12% в возрасте 10–18 лет)10. В исследовании у 887 пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, выявленной в возрасте до 18 лет, наиболее частыми признаками и симптомами были спленомегалия (95%), гепатомегалия (87%), поражение костей, обнаруженное рентгенологически (81%), тромбоцитопения (50%), анемия (40%), задержка роста (34%), боль в костях (27%) и костные кризы (9%)14. Такие неврологические проявления, как глазодвигательная апраксия, супрануклеарная офтальмоплегия, экстрапирамидные нарушения, эпилепсия, мозжечковая атаксия и задержка развития, также являются частыми характеристиками болезни Гоше 3-го типа, которые обнаруживаются в детском возрасте15. Педиатры являются одними из первых специалистов, к которым пациенты с болезнью Гоше часто впервые обращаются со своими симптомами, и могут участвовать в постановке заключительного диагноза10. Следовательно, раннее распознавание болезни Гоше педиатрами, в том числе специалистами по метаболизму и эндокринологии, имеет важнейшее значение, поскольку раннее лечение может снизить риск последующих осложнений10.
Проблемы со скелетом часто встречаются у пациентов с болезнью Гоше. У 34,2% из 413 пациентов, включенных в исследование исходов болезни Гоше, было ≥1 скелетной аномалии16. Боль в костях или суставах — один из самых ранних симптомов, которые возникают у пациентов с болезнью Гоше. Другие проявления со стороны скелета, характерные для болезни Гоше, включают боли роста, хрупкость костей, аваскулярный некроз, медленный рост и задержку полового созревания, нарушения по данным рентгенографии и остеопению10. Скелетные проявления болезни Гоше могут медленно прогрессировать в периоде детства и проявляться только в подростковом возрасте. Считается, что костная боль и костные кризы при болезни Гоше прогрессируют с возрастом, поэтому у детей с признаками болезни Гоше иногда ошибочно диагностируют другие болезни роста14. У 73% из 44 пациентов с болезнью Гоше с дебютом в детском возрасте (тип 1, n = 41; тип 3, n = 3) было ≥1 серьезного явления со стороны скелета в анамнезе, при этом 45% — в детском возрасте17. Пациенты с симптомами болезни Гоше могут попадать в поле зрения ревматологов, радиологов или ортопедов10. Следовательно, важно учитывать болезнь Гоше при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с поражением костей (например, аваскулярным некрозом, инфарктом костей, костными кризами, болью в костях или остеомиелитом), особенно в сочетании с гепатоспленомегалией17.
Увеличение размеров живота, вызванное гепатоспленомегалией, является одним из самых ранних нарушений, которые возникают у пациентов с болезнью Гоше10. Спленомегалию и гепатомегалию часто обнаруживают у нелеченых пациентов с болезнью Гоше 1-го и 3-го типа9. Более того, среди 887 пациентов в возрасте до 18 лет с болезнью Гоше 1-го типа спленомегалия и гепатомегалия имели место у 95% и 87% детей соответственно14. В некоторых случаях пациенты с болезнью Гоше сначала описывают свои симптомы гастроэнтерологу или гепатологу. Гастроэнтерологи также могут участвовать в обследовании пациентов с болезнью Гоше и в постановке заключительного диагноза10. По этой причине важно, чтобы гастроэнтерологи были осведомлены о болезни Гоше и ее проявлениях.
Также важно, чтобы клиницисты тщательно дифференцировали болезнь Гоше 1-го типа и другие лизосомные болезни накопления со сходной симптоматикой (например, болезнь Ниманна — Пика, болезнь Тея — Сакса и болезнь Помпе3). Симптомы болезни Гоше также следует дифференцировать от симптомов гемобластозов (например, В-клеточной лимфомы, лейкоза и миеломы)3,18,19. Гепатомегалия и поликлональная гаммапатия без нейтропении могут быть хорошей подсказкой, позволяющей дифференцировать болезни Гоше и гемобластозы; однако важно отметить, что болезнь Гоше может существовать одновременно с гемобластозами3. Подход к дифференциальной диагностике, которым могут руководствоваться врачи, представлен в табл. 21,20–29.
Таблица 2. Дифференциально-диагностический подход к болезни Гоше1,20–29
Путь пациента и врача к диагнозу болезни Гоше
Диагностика болезни Гоше может стать сложной задачей для врачей, не специализирующихся на этом заболевании. Обычно это связано с тем, что пациенты различаются по возрасту, степени заболевания, типу болезни Гоше и ряду клинических проявлений10. Клиницисты также могут быть незнакомы с болезнью Гоше, а некоторые характеристики болезни могут быть неспецифическими — например, носовое кровотечение, утомляемость и боль4,10. Проведено исследование, целью которого было изучение пути пациента к диагнозу болезни Гоше — как с точки зрения эксперта, так и с точки зрения самого пациента10.
Всего в опросе приняли участие 16 экспертов из 14 специализированных центров по лечению болезни Гоше из 12 стран (Австралия, Бразилия, Франция, Германия, Ирландия, Израиль, Италия, Япония, Россия, Испания, Великобритания и США). Опрос проводили в период с 25 февраля по 22 марта 2015 г., когда эти эксперты курировали 1595 пациентов с болезнью Гоше (у 94% пациентов имела место болезнь Гоше 1-го типа). Были доступны данные 1540 пациентов, 88% из которых были в возрасте ≥18 лет, а 55% принадлежали к этнической группе евреев-ашкенази (эти пациенты были в основном из Израиля [93%], США [60%], Франции [55%] и Великобритании [45%])10.
Гематологи или онкогематологи, затем педиатры и врачи первичной помощи были наиболее упоминаемыми специалистами, к которым впервые обращались пациенты с клиническими признаками болезни Гоше. Терапевты или врачи общей практики, гепатологи, гастроэнтерологи, генетики, ортопеды, ревматологи и радиологи также были в числе первых медицинских специалистов, в поле зрения которых попадали такие пациенты. Поскольку специфичные ранние признаки болезни Гоше часто являются гематологическими, это может объяснить, почему пациентов часто первоначально направляют к гематологам. В этом исследовании гематологи или онкогематологи также чаще всего направляли пациентов в специализированные центры лечения болезни Гоше10.
Эксперты по болезни Гоше сообщают, что спленомегалия обычно является основным симптомом болезни Гоше, за ней по частоте следуют тромбоцитопения, анемия, гепатомегалия, боль в костях или суставах либо «боли роста», гематомы, носовое кровотечение или кровоточивость, хрупкость костей, аваскулярный некроз, задержка роста или полового созревания, нарушения по данным рентгенографии, абдоминальные симптомы, лейкопения или остеопения. Неосведомленность о болезни Гоше или неправильные диагнозы были наиболее распространенными причинами задержки диагностики. Фенотипическая неоднородность, неспецифические симптомы или легкая симптоматика были другими причинами задержек10.
В опросе приняли участие 212 пациентов или их родителей, все из которых проживали в США. Медианный возраст участников составлял 50 лет (от 5 до 92 лет). Наиболее распространенными ранними симптомами, которые возникали у пациентов с болезнью Гоше, были увеличение размеров живота, умеренное или сильное кровотечение, боль в костях или суставах, умеренные или выраженные гематомы, а также усталость или утомляемость. Дополнительные ранние нарушения включали задержку роста, задержку полового созревания и переломы костей. У некоторых пациентов первыми проявлениями были отклонения лабораторных показателей, а иных пациентов обследовали только потому, что члены их семей страдали болезнью Гоше, несмотря на отсутствие нарушений у самих пациентов10.
Большинство пациентов сначала обращались за помощью по поводу симптомов к педиатрам, гематологам, онкогематологам или терапевтам. Обычно пациентов, которые обращались к терапевту, затем направляли к гематологу или онкогематологу. По данным этого опроса, в большинстве случаев болезнь Гоше в итоге диагностировал гематолог или онкогематолог10. Диагноз большинству пациентов поставили в детстве или молодом возрасте, часто в течение 1 года после первого посещения врача. Тем не менее постановка диагноза болезни Гоше у 1 из 7 пациентов занимала ≥7 лет10.
Некоторые пациенты отметили, что неправильно диагностированная болезнь Гоше повлияла на их жизнь. Например, они сообщали о снижении качества жизни из-за болей в костях и хронической утомляемости, эмоционального расстройства из-за первоначальных подозрений на рак, а также депрессии и суицидальных мыслей в результате необъяснимости симптомов. Некоторые пациенты также считали, что врачи недостаточно осведомлены о болезни Гоше и иных редких заболеваниях10.
Результаты этого опроса подчеркивают постоянную необходимость повышения осведомленности непрофильных врачей о болезни Гоше. Недостаточная же осведомленность непрофильных врачей о ранних признаках и симптомах болезни Гоше может привести к неправильному диагнозу, задержкам диагностики и, как следствие, развитию необратимых осложнений у пациентов. Это исследование также подтверждает, что гематологи не только часто первыми консультируют пациентов с симптомами болезни Гоше, но и чаще всего ставят данный диагноз и направляют пациентов в специализированные центры. По данным этого исследования, диагноз болезни Гоше ставили, как правило, в детстве или молодом возрасте, а пациенты часто обращались с первыми симптомами к педиатру10. Это подчеркивает, что педиатры также должны быть осведомлены о болезни Гоше и включать это заболевание в дифференциальную диагностику при работе с пациентами, у которых присутствуют симптомы болезни Гоше. Наконец, поскольку пациенты с симптомами болезни Гоше могут первоначально попадать в поле зрения ревматологов, ортопедов и гастроэнтерологов, которые могут участвовать в постановке заключительного диагноза10, эти специалисты также должны поддерживать осведомленность о болезни. Более того, важно, чтобы болезнь Гоше входила в проводимую ими дифференциальную диагностику патологии скелета или увеличения размеров живота.
У 51,1% из 92 пациентов, участвовавших в опросе, первыми признаками и симптомами болезни Гоше были склонность к гематомам или кровотечения. Эти симптомы сопровождались увеличением живота в объеме (46,7%), утомляемостью (31,5%), болью в костях и суставах или переломами костей (26,1%), задержкой роста (17,4%) и другими проявлениями (29,3%), в том числе анемией, хронической инфекцией, увеличением печени и/или селезенки, носовым кровотечением, болью в ногах и тромбоцитопенией4.
У 14 пациентов из этого опроса задержка с постановкой диагноза болезни Гоше составила от 1 до 10 лет. Первоначальные диагнозы включали цирроз печени с портальной гипертензией, коагулопатию, коллагеноз, «замороженное плечо», гемофилию, гемохроматоз, заболевание печени, злокачественные новообразования и аденому гипофиза4.
Также имели место несколько ненужных инвазивных исследований до постановки диагноза. Например, трем пациентам выполнена чрескожная пункционная биопсия печени (при наличии тромбоцитопении), четырем — биопсия костного мозга (одна осложнилась тяжелым кровотечением), в одном случае болезнь Гоше установлена при исследовании образца удаленной селезенки, а в другом — по результатам аутопсии после смерти в результате послеоперационного сепсиса4.
Неспособность своевременно поставить диагноз болезни Гоше также приводила к тому, что у пациентов имели место хронические боли в костях, задержка роста, угрожающие жизни кровотечения, патологические переломы, прогрессирующее поражение печени и тяжелый сепсис. Результаты этого исследования подчеркивают, что более ранняя диагностика болезни Гоше и повышенная осведомленность врачей об этом заболевании могут снизить вероятность развития у пациентов инвалидизирующих или необратимых осложнений4.
Каковы признаки и симптомы болезни Гоше?
Частичное совпадение типов болезни Гоше может затруднить диагностику. Однако определение клинических фенотипов при каждом типе болезни Гоше важно из-за значительных различий в клинических исходах и прогнозах заболевания.
Разработаны ли алгоритмы диагностики болезни Гоше?
Чтобы помочь клиницистам в постановке диагноза болезни Гоше, опубликованы алгоритмы и руководства по диагностике.
Как можно оценить степень болезни Гоше?
Существует валидированная система оценки тяжести болезни Гоше 1-го типа и неврологических проявлений болезни Гоше 3-го типа.