Что такое болезнь Гоше 1-го типа?

Болезнь Гоше 1-го типа является наиболее распространенной формой заболевания и отличается от болезни Гоше 2-го и 3-го типов отсутствием поражения нервной системы. Клинические проявления болезни Гоше 1-го типа разнообразны, они могут возникать в раннем детстве, во взрослом возрасте либо могут отсутствовать на протяжении всей жизни пациента1. Клинические проявления, наблюдаемые при болезни Гоше 1-го типа, описаны ниже и на рис. 1.

Поражение внутренних органов и системы кроветворения

Спленомегалия (увеличение селезенки)2 и гепатомегалия (увеличение печени)3 наблюдаются у 90% и 60–80% пациентов с болезнью Гоше 1-го типа соответственно1. Такое увеличение вызвано скоплением клеток Гоше в селезенке и печени и может привести к увеличению объема живота1,4. Согласно опубликованным в 2015 г. данным из регистра пациентов с болезнью Гоше Международной совместной группы по изучению болезни Гоше (ICGG) (спонсируется компанией «Санофи Джензайм»), примерно у 30% пациентов с болезнью Гоше 1-го типа объем селезенки составляет ≥15 MN (значение, кратное нормальному показателю, соответствующему 0,2% от массы тела) и примерно у 55% пациентов размер селезенки составляет 5‒15 MN. Аналогично, у 53% пациентов с болезнью Гоше 1-го типа отмечалась гепатомегалия 1,25–2,5 MN (значение, кратное нормальному показателю, соответствующему 2,5% от массы тела)5. Инфильтрация костного мозга клетками Гоше, наряду с гиперспленизмом (быстрое и преждевременное разрушение клеток крови селезенкой)6, может привести к панцитопении — патологически низкому количеству лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов4,7,8. У пациентов с нормальной селезенкой почти всегда присутствует гепатомегалия, но обычно она не тяжелая, в отличие от случаев, когда увеличение печени сопровождается спленомегалией4. Если у пациента с болезнью Гоше увеличение печени не соответствует степени спленомегалии, необходимо исключать другие причины гепатомегалии7. Кроме того, примерно у 40% пациентов может также возникать очаговое поражение селезенки и/или печени, которое соответствует тяжелому течению заболевания9.

У пациентов с болезнью Гоше 1-го типа может возникать тромбоцитопения — патологическое снижение количества тромбоцитов7,10. Например, в детстве она может проявляться кровотечениями, в том числе носовыми, легким образованием гематом. Тромбоцитопения также может возникать при травме, хирургическом вмешательстве или беременности4. Клинически значимая тромбоцитопения может возникать даже при нормальном содержании гемоглобина7. У 15% пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, включенных в регистр пациентов с болезнью Гоше ICGG, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (≤ 60 000/мм3), у 50–70% — менее тяжелая тромбоцитопения (≤ 60 000 – 120 000/мм3)5.

Дополнительными симптомами болезни Гоше 1-го типа являются слабость и анемия1. На момент установления диагноза анемия наблюдалась примерно у 20–30% пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, включенных в регистр пациентов с болезнью Гоше ICGG5. Однако следует отметить, что если у пациента с болезнью Гоше 1-го типа (которому не проводили спленэктомию) наблюдается значимая анемия, а количество тромбоцитов при этом нормальное или почти нормальное, то следует исключить другие причины анемии. Этиология анемии как таковой может быть не связана с болезнью Гоше, она может быть алиментарной или обусловленной вторичным кровотечением7. У пациентов с болезнью Гоше 1-го типа также регистрировались приобретенные нарушения свертывающей системы крови, снижение функции нейтрофилов, повышение концентрации ферритина, желчнокаменная болезнь и дефицит витамина B124,11.

Лейкопения (патологически низкое количество лейкоцитов)12 редко возникает у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, но может быть следствием гиперспленизма. Однако тяжелая лейкопения, требующая лечения, возникает редко1,7.

Острый болезненный костный криз у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа может представлять собой внезапный приступ мучительной боли, сопровождающейся отеком, эритемой, лихорадкой и лейкоцитозом1,13. В дальнейшем развивается тяжелое повреждение кости и может произойти перелом с последующим вторичным дегенеративным остеоартритом4.

Считается, что аваскулярный некроз (или остеонекроз) возникает вследствие ишемии, обусловленной хроническим инфарктом. Это состояние приводит к необратимой гибели костной ткани, которая может привести к перелому и разрушению сустава у пациентов с болезнью Гоше13.

Остеопения (снижение массы костной ткани)14 и остеопороз (потеря белков и минералов, приводящая к пористости костей)15 возникают на более ранних стадиях заболевания, они более выражены у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа и могут приводить к патологическим переломам1. Инфильтрация костного мозга клетками Гоше может привести к фиброзу и нарушению кроветворения. Биологически активные липиды, секретируемые клетками Гоше, могут взаимодействовать с другими видами клеток костного мозга (например, остеобластами и эндотелиальными клетками), что может приводить к аваскулярному некрозу и остеопении16.

У пациентов с болезнью Гоше может также развиваться деформация кости по типу «конической колбы Эрленмейера», однако это необязательный симптом и он не специфичен для болезни Гоше. Эта деформация вызвана нарушением ремоделирования метафизарных и трубчатых костей, проявляется в виде расширения боковых поверхностей дистальной трети бедренной кости и проксимальной трети большеберцовой кости17.

У многих пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, включенных в регистр пациентов с болезнью Гоше ICGG, клинические или рентгенологические признаки поражения костей отмечались на момент начала заболевания. Приблизительно у 40% пациентов наблюдалась деформация костей по типу колбы Эрленмейера, примерно у 20% — остеопения, примерно у 10% — костные кризы, а признаки аваскулярного некроза любой кости или инфаркта были выявлены примерно у 10–20% пациентов5.

Нарушения моделирования и ремоделирования костной ткани у пациентов с болезнью Гоше могут также приводить к нарушению ее развития, истончению кортикального слоя, литическому поражению и частым переломам18. У детей может возникать задержка роста и полового созревания (рост < 5-го процентиля)19.

В клинических исследованиях с участием пациентов с болезнью Гоше 1-го типа получены следующие данные:

  • У 24,2% пациентов с болезнью Гоше 1-го типа наблюдалось снижение аппетита20.
  • В испанском исследовании было выявлено, что у 2–9% взрослых пациентов отмечалась недостаточная масса тела, у 20–46% — избыточная (у 6–8% пациентов наблюдалось ожирение)21.
  • У не получавших лечения пациентов с болезнью Гоше 1-го типа базальная концентрация глюкозы в печени на 30% превышала этот показатель у здоровых лиц22.
  • У пациентов с болезнью Гоше 1-го типа совокупная заболеваемость сахарным диабетом 2-го типа составила 6,6%23.
  • У пациентов с болезнью Гоше 1-го типа наблюдаются явные изменения уровня липопротеинов: сывороточные концентрации общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и липопротеинов высокой плотности у пациентов, не получавших лечения, часто снижены24,25.

Несмотря на то что болезнь Гоше 1-го типа является ненейронопатической формой заболевания, частота периферической нейропатии у таких пациентов выше, чем в общей популяции (0,0046–0,015 на 100 человеко-лет и 2,9 на 100 человеко-лет)26–28. Кроме того, у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа повышен риск развития болезни Паркинсона (в 20 раз превышает риск в общей популяции)29,30.

  • Было показано, что у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа повышен риск развития некоторых гемобластозов (множественная миелома и другие заболевания)4.
  • Изредка инфильтрация легких клетками Гоше может вызвать поражение легких и привести к легочному фиброзу, рестриктивным заболеваниям легких, обусловленным деформацией позвоночника, или легочной артериальной гипертензии31.
  • Протеинурия и гематурия отражают инфильтрацию клубочков клетками Гоше, однако поражение почек наблюдается редко32.
  • Поражение кожи может приводить к желто-коричневой гиперпигментации и быстрому появлению загара33.
  • Изредка возникает поражение глаз34–36.
  • Зарегистрированы также случаи поражения миокарда или клапанов сердца, но они наблюдаются редко37.

Рис. 1.
Клинические проявления болезни Гоше 1-го типа

Клинические проявления болезни Гоше 1-го типа: описательный анализ данных Опросника исходов болезни Гоше (GOS) от 2017 г. 

Реестр исходов болезни Гоше (GOS) представляет собой международный регистр пациентов с болезнью Гоше, основанный в 2010 г. и предназначенный для пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Гоше, независимо от типа заболевания и статуса лечения. По состоянию на 25 февраля 2017 г. в Реестр включено 1209 пациентов, большинство из которых проживают в Израиле (44,3%) и США (31,4%). У большинства пациентов диагностирована болезнь Гоше 1-го типа (91,5%), а у 13,3% пациентов выполнена тотальная спленэктомия. Медиана возраста (межквартильный диапазон) на момент установления диагноза болезни Гоше составляла 40,4 (26,5–56,8) года, при этом 44,1% пациентов составляли мужчины38.

 

На момент включения в Реестр GOS показатели, отражающие поражение системы крови и внутренних органов, были практически нормальными у большинства пациентов, вероятно, это являлось результатом лечения38:

  • у 73,5% пациентов концентрация гемоглобина была в пределах нормальных значений (≥ 11,0 г/дл у женщин и детей и ≥12,0 г/дл у мужчин);
  • у 58,9% пациентов количество тромбоцитов составляло ≥ 120 x 109/л, у 18,6% и 4,0% пациентов количество тромбоцитов составляло ≥ 60‒120 x 109/л и < 60x109/л соответственно.

 

У пациентов из Израиля объем селезенки почти вдвое превышал этот показатель у пациентов из других стран (в 7,2 раза выше нормального значения [MN] и 2,7 MN, 2,9 MN и 4,9 MN в США, Великобритании и других странах мира соответственно)38.

 

У пациентов из Израиля объем печени был несколько больше (1,1 MN) по сравнению с пациентами из США (1,0 MN), Великобритании (0,8 MN) и других стран мира (0,8 MN)38.

На момент включения в Реестр GOS у 34,2% (n = 413/1209) пациентов отмечалось ≥1 вида поражения костей, которое выявляли с помощью визуализирующих исследований38:

  • у 21,5% выявлена инфильтрация костного мозга;
  • у 15,1% — деформации костей по типу колб Эрленмейера;
  • у 11,8% — аваскулярный некроз;
  • у 3,7% — переломы.

Из 350 пациентов с доступными данными 111 (31,7%) отмечали боль в костях, степень выраженности этого симптома была расценена лечащим врачом как тяжелая у 20 (5,7%) пациентов38. 

 

Клинические проявления болезни Гоше 1-го типа у детей: наблюдательное исследование на основании данных регистра пациентов с болезнью Гоше Международной совместной группы по изучению болезни Гоше (ICGG) от 2005 г. 

Цель наблюдательного исследования заключалась в описании клинических и демографических характеристик болезни Гоше 1-го типа у детей (в возрасте < 18 лет). В исследование включили данные, зарегистрированные с 1 января 1989 г. по 3 июня 2005 г. Из 887 пациентов (51% мальчиков) 29% проживали в США, 25% — в странах Латинской Америки, 19% — в странах Европы и 15% — в Израиле. Большинству пациентов (48%) диагноз был установлен в возрасте от 0 до 6 лет. Остальным пациентам диагноз был установлен в возрасте от 6 до 12 лет (31%) или от 12 до 18 лет (21%)19.

 

Во всех возрастных группах наблюдались следующие гематологические и висцеральные нарушения19:

  • у 71% пациентов наблюдалась умеренная гепатомегалия (объем печени > 1,25‒2,5 MN; n = 168/237);
  • у 16% — тяжелая гепатомегалия (объем печени > 2,5 MN; n = 37/237);
  • у 44% — умеренная спленомегалия (объем селезенки > 5‒15 MN; n = 106/241);
  • у 51% — тяжелая спленомегалия (объем селезенки > 15 MN; n = 124/241);
  • у 41% — умеренная тромбоцитопения при неизмененной селезенке (количество тромбоцитов от 60 до <120 x 103/мкл; n = 231/570);
  • у 9% — тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 60 x 103/мкл; n = 51/570);
  • у 40% — анемия* (n = 239/602).

 

Как правило, у детей младшего возраста (от 0 до 6 лет или от 6 до 12 лет) значимо чаще наблюдались изменения уровня гемоглобина (p < 0,05) и объемов селезенки и печени (p < 0,001) по сравнению с более старшими детьми (в возрасте от 12 до 18 лет). В группе детей в возрасте от 12 до 18 лет доля пациентов с тяжелой или умеренной тромбоцитопенией и неизмененной селезенкой была выше, чем в группе детей младшего возраста (от 0 до 6 лет или от 6 до 12 лет) (p = 0,003)19.

 

Распространенность поражения скелета во всех возрастных группах была следующей19:

  • у 81 % пациентов отмечались рентгенологические признаки поражения костей (n = 246/304):
    • у 49% — деформации костей по типу колб Эрленмейера (n = 150/304);
    • у 38% — инфильтрация костного мозга (n = 116/304);
    • у 20% — остеопения (n = 62/304);
    • у 8% — инфаркт (n = 24/304);
    • у 8% — аваскулярный некроз (n = 23/304);
    • у 7% — литические поражения (n = 21/304);
    • у 2% — новые переломы (n = 6/304);
  • у 34% — задержка роста (рост < 5-го процентиля; n = 167/496);
  • у 27% — боль в костях (n = 124/460);
  • у 9% — костные кризы (n = 39/449).

 

У более старших детей (в возрасте от 12 до 18 лет) скелетные поражения были более тяжелыми, чем у детей младшего возраста (от 0 до 6 лет или от 6 до 12 лет) (p < 0,001)19.

* Анемию диагностируют с учетом возрастных и половых нормативных значений концентрации гемоглобина при следующих показателях: <11 г/дл у мальчиков в возрасте ≥12 лет; <10 г/дл у девочек в возрасте ≥12 лет; <9,5 г/дл у детей в возрасте от ≥2 до <12 лет; <8,5 г/дл у детей в возрасте от ≥6 месяцев до <2 лет; и <9,1 г/дл у грудных детей в возрасте ≤ 6 месяцев19.

 

 

Болезнь Гоше

Что такое болезнь Гоше?
Болезнь Гоше является наиболее распространенной формой сфинголипидозов — одного из типов лизосомных болезней накопления. Это мультисистемное хроническое генетическое заболевание, где органами-мишенями являются - печень, селезенка, костный мозг и лимфатические узлы.

ПОДРОБНЕЕ

Болезнь Гоше 2-го типа

Что такое болезнь Гоше 2-го типа?
Болезнь Гоше 2-го типа обычно развивается у детей в возрасте до 6 месяцев и сопровождается тяжелым поражением нервной системы. Помимо проявлений, связанных с поражением нервной системы, основными признаками болезни Гоше 2-го типа - являются спленомегалия, тромбоцитопения и поражение легких.

ПОДРОБНЕЕ

Болезнь Гоше 3-го типа

Что такое болезнь Гоше 3-го типа?
Болезнь Гоше 3-го типа развивается в детстве и медленно прогрессирует в течение всей жизни. Кроме висцеральных, гематологических и скелетных проявлений, у пациентов с болезнью Гоше 3-го типа наблюдается поражение нервной системы. У пациентов с болезнью Гоше 3-го типа степень поражения нервной системы может варьировать. Первым проявлением может быть-межъядерная офтальмоплегия.

ПОДРОБНЕЕ