Глюкозилсфингозин (лизо-Gb1)

Ранняя диагностика болезни Гоше имеет важнейшее значение для скорейшей реализации соответствующих планов оценки и ведения пациентов.

Зачем выполнять анализ на глюкозилсфингозин (лизо-Gb1)?

Мутации в гене GBA1 вызывают снижение ферментативной активности глюкоцереброзидазы, приводя к накоплению глюкозилцерамида в лизосомах¹. Глюкозилсфингозин (лизо-Gb1) является метаболическим предшественником синтеза глюкозилцерамида, что позволяет предположить, что скорость накопления и деградации глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) может определять патологические проявления у пациентов с болезнью Гоше. Следовательно, глюкозилсфингозин (лизо-Gb1) полезен в качестве биомаркера болезни Гоше^2,3.

Что представляет собой анализ на глюкозилсфингозин (лизо-Gb1)?

Определение уровня свободного глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) можно выполнить с использованием образцов плазмы с ЭДТА, полученных у пациентов для выполнения биохимического анализа крови и генетического тестирования на болезнь Гоше^3,4. Уровни глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) по данным анализа крови методом «сухой капли» также оказывались ценными в диагностике пациентов с болезнью Гоше. Одно исследование показало, что у пациентов с нейронопатической болезнью Гоше 2-го или 3-го типа имели место значимо более высокие уровни глюкозилсфингозина (лизо-Gb1), чем у пациентов с ненейронопатической болезнью Гоше 1-го типа. Помимо того, что глюкозилсфингозин (лизо-Gb1) является биомаркером болезни Гоше, он может оказаться полезен для пренатальной диагностики заболевания и программ скрининга при помощи анализа крови методом «сухой капли»⁵.

У пациентов с болезнью Гоше 1-го типа 1 (n = 64) уровни глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) в плазме заметно повышены (медиана [диапазон] 230,7 [15,6‒1035,2] нМ) по сравнению с таковыми у лиц без болезни Гоше (n = 28; медиана [диапазон] 1,3 [0,8‒2,7] нМ)³. Уровни глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) в плазме также коррелируют с активностью хитотриозидазы (коэффициент Спирмена, p = 0,66) и уровнями лиганда хемокина СС18 (CCL18) (p = 0,40), которые продуцируются клетками Гоше и секретируются в кровоток^3,6,7.

Сообщается, что уровни глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) в селезенке пациентов с болезнью Гоше 1-го типа равны 54–728 нг/мг белка. У пациентов с болезнью Гоше 2-го и 3-го типов уровни глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) составляют 133–1200 нг/мг белка и 109–1298 нг/мг соответственно. Уровни глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) в селезенке у лиц без болезни Гоше ниже 1 нг/мг белка. Более того, уровни глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) в головном мозге у пациентов с болезнью Гоше 3-го типа и болезнью Гоше 2-го типа в 22–51 и 38–694 раза выше, чем у лиц без болезни Гоше. И наоборот, уровни глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) в головном мозге пациентов с болезнью Гоше 1-го типа находятся в пределах нормы (1 нг/мг белка) и сопоставимы с уровнями у лиц без болезни Гоше (диапазон 0,04–1,2 нг/мг белка). Эти данные позволяют предполагать, что повышение уровней глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) может способствовать проявлениям болезни Гоше².

Глюкозилсфингозин (лизо-Gb1) как биомаркер болезни Гоше у детей

Медицинские карты 81 пациента в возрасте <18 лет с болезнью Гоше из Медицинского центра Шаарей-Цедек в Израиле анализировали за 4-летний период для оценки глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) в качестве биомаркера болезни Гоше у детей. Тяжесть заболевания определялась генотипом: у 35 пациентов имела место легкое течение болезни Гоше 1-го типа; у 34 пациентов — тяжелое течение болезни Гоше 1-го типа; и у 12 пациентов — болезнь Гоше 3-го типа⁸.

Во время последнего визита уровни глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) у детей с легкой формой течения болезни Гоше 1-го типа были значимо ниже по сравнению с таковыми у детей с тяжелой формой течения Гоше 1-го типа (p = 0,009); уровни были сравнимы у пациентов с болезнью Гоше 3-го типа (p = 0,81). Значимых различий по возрасту, полу, уровню гемоглобина, объему печени или селезенки и количеству тромбоцитов между детьми с легкой и тяжелой формами болезни Гоше 1-го типа не было (p > 0,05). Однако у пациентов с болезнью Гоше 3-го типа определяли значимо больший объем печени (p = 0,007) и селезенки (p = 0,005), чем у детей с болезнью Гоше 1-го типа⁸.

Во всех когортах в совокупности уровни глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) достоверно коррелировали с количеством тромбоцитов (p < 0,0001) и уровнем гемоглобина (p = 0,003), но не с объемами печени или селезенки. Связи между уровнем глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) и возрастом или массой тела не обнаружено. Эти данные подчеркивают, что глюкозилсфингозин (лизо-Gb1), по-видимому, является значимым биомаркером у детей с болезнью Гоше и может быть включен в рутинное наблюдение⁸.

Глюкозилсфингозин (лизо-Gb1) как биомаркер болезни Гоше у взрослых

Чувствительность и специфичность глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) в качестве биомаркера болезни Гоше оценивали у 148 здоровых взрослых лиц (54,7% мужчин; медиана возраста 29 лет) и сравнивали с данными 98 пациентов с генетическим диагнозом болезни Гоше (52,2% мужчин; медиана возраста 29 лет), 13 носителей болезни Гоше (64,7% мужчин; медиана возраста 35 лет) и 261 пациента с другими лизосомными болезнями накопления (44,8% мужчин; медиана возраста 38 лет)⁴.

Уровни глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) в четырех когортах представлены на рис. 1. Только у пациентов с болезнью Гоше уровни глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) были выше нормального диапазона, то есть порогового значения 12 нг/мл. Этот эффект не зависел от пола: у пациентов мужского и женского пола с болезнью Гоше обнаруживали повышенные уровни глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) по сравнению с лицами без болезни Гоше, носителями болезни Гоше или пациентами с другими лизосомными болезнями накопления⁴.

Рис. 1.
Содержание глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) у пациентов с болезнью Гоше в сравнении со здоровыми лицами, носителями генных мутаций, обусловливающих болезнь Гоше, и пациентами с другими лизосомными болезнями накопления. Воспроизведено с разрешения по материалам Rolfs A et al. PLoS One 2013; 8: e79732⁴.

На основании доступных данных ДНК у 98 пациентов с болезнью Гоше выявлено 45 различных мутаций GBA1 (см. генетическую наследственность болезни Гоше). Наиболее распространенными мутациями были N370S (c.1226A>G; p.Asp409Ser, 32.5%), L444P (c.1448T>C; p.Leu483Pro, 22.1%) и RecNcil (c.1448T>C; 1483G>C; 1497G>C, 8.0%): на них приходилось примерно две трети всех мутаций. У пациентов с болезнью Гоше и мутацией L444P (c.1448T>C; p.Leu483Pro) регистрировали более высокие уровни глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) (медиана 184,5 нг/мл), чем у пациентов с мутацией N370S (c.1226A>G; p.Asp409Ser) (медиана 143,1 нг/мл). Более того, медианные уровни глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) у пациентов с гомозиготными мутациями (N370S/N370S, 143.1 нг/мл; L444P/L444P, 184.5 нг/мл) были выше, чем у пациентов с гетерозиготными мутациями (N370S, 77.1 нг/мл; L444P: 107.0 нг/мл). Обнаружено, что точность глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) в качестве биомаркера болезни Гоше значимо выше точности уровней хитотриозидазы (p = 0,027) или CCL18 (p < 0,001)⁴.

Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F, et al. A review of Gaucher disease pathophysiology, clinical presentation and treatments. Int J Mol Sci 2017; 18: 441.
Orvisky E, Park JK, LaMarca ME, et al. Glucosylsphingosine accumulation in tissues from patients with Gaucher disease: correlation with phenotype and genotype. Mol Genet Metab 2002; 76: 262-270.
Dekker N, van Dussen L, Hollak CE, et al. Elevated plasma glucosylsphingosine in Gaucher disease: relation to phenotype, storage cell markers, and therapeutic response. Blood 2011; 118: e118-e127.
Rolfs A, Giese AK, Grittner U, et al. Glucosylsphingosine is a highly sensitive and specific biomarker for primary diagnostic and follow-up monitoring in Gaucher disease in a non-Jewish, Caucasian cohort of Gaucher disease patients. PLoS One 2013; 8: e79732.
Saville JT, McDermott BK, Chin SJ, et al. Expanding the clinical utility of glucosylsphingosine for Gaucher disease. J Inherit Metab Dis 2020; 43: 558-563.
Hollak CE, Evers L, Aerts JM, et al. Elevated levels of M-CSF, sCD14 and IL8 in type 1 Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis 1997; 23: 201-212.
Boot RG, Verhoek M, de Fost M, et al. Marked elevation of the chemokine CCL18/PARC in Gaucher disease: a novel surrogate marker for assessing therapeutic intervention. Blood 2004; 103: 33-39.
Hurvitz N, Dinur T, Becker-Cohen M, et al. Glucosylsphingosine (lyso-Gb1) as a biomarker for monitoring treated and untreated children with Gaucher disease. Int J Mol Sci 2019; 20.

Глюкоцереброзидаза

Что представляет собой исследование активности глюкоцереброзидазы при болезни Гоше?

Диагноз болезни Гоше можно подтвердить или исключить с помощью исследований активности фермента глюкоцереброзидазы, обычно в лейкоцитах, фибробластах или «сухих каплях» крови.

ПОДРОБНЕЕ

Хитотриозидаза

Можно ли использовать хитотриозидазу в качестве биомаркера болезни Гоше?

У пациентов с болезнью Гоше 1 типа активность хитотриозидазы значительно повышена, поэтому этот фермент может быть ценным биомаркером при диагностике заболевания и при последующем наблюдении за пациентами.

ПОДРОБНЕЕ

Лиганд хемокина CC18 (CCL18)

Можно ли использовать лиганд хемокина CC18 (CCL18) в качестве биомаркера болезни Гоше?

У пациентов с болезнью Гоше 1 типа содержание CCL18 значительно повышено, поэтому он может быть полезным биомаркером при оценке тяжести заболевания и ответа на лечение.

ПОДРОБНЕЕ