Диагностика болезни Гоше

Ранняя диагностика болезни Гоше имеет важнейшее значение для скорейшей реализации соответствующих планов оценки и ведения пациентов.

Были разработаны различные руководства по диагностике болезни Гоше, и в каждом из них указано, что диагностика заболевания основана на измерении активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах или фибробластах кожи. Ферментативную активность также можно определять при скрининговом исследовании сухих пятен крови^1–8. Генетические исследования позволяют выявлять мутации в гене GBA1 ^1–5,7,9. Наиболее распространенными мутациями гена GBA1 являются N370S (c.1226A>G; p.Asp409Ser) и L444P (c.1448T>C; p.Leu483Pro). Мутация N370S (c.1226A>G; p.Asp409Ser) вызывает болезнь Гоше 1-го типа, а мутация L444P (c.1448T>C; p.Leu483Pro) — болезнь Гоше 3-го типа^10,11. Активность глюкоцереброзидазы может частично совпадать у гетерозиготных носителей мутации гена GBA1 и здоровых лиц без болезни Гоше. В связи с этим полезны генетические исследования, особенно в случаях, когда измерение активности глюкоцереброзидазы дает сомнительный результат¹². Генетические исследования также помогают определить фенотип заболевания и риск развития нейронопатических форм заболевания (типы 2 и 3), так как у пациентов, гомозиготных по мутации L444P (c.1448T>C; p.Leu483Pro), риск неврологических нарушений выше¹³.

Так как при болезни Гоше 1-го типа частота новых случаев заболевания при рождении выше в популяции евреев-ашкенази^14,15, парам, происходящим из этой популяции, с целью определения риска рождения детей с болезнью Гоше следует предлагать скрининг носительства и пренатальный скрининг, который, как правило, проводят в акушерских учреждениях первичного звена¹⁶. Супружеским парам-носителям предлагают генетические консультации для обсуждения репродуктивных планов, на которых им рассказывают о пренатальной диагностике¹⁷.

Хотя «золотым стандартом» диагностики болезни Гоше является определение активности глюкоцереброзидазы^12,18, показано, что у пациентов с болезнью Гоше повышено содержание глюкозилсфингозина (лизо-Gb1), хитотриозидазы и лиганда хемокина CC 18 (CCL18) в плазме крови, что указывает на возможность их применения в качестве биомаркеров заболевания^19–26. В одном из исследований содержание глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) в сухих пятнах крови использовали и для выявления пациентов с болезнью Гоше. У пациентов с нейронопатической формой заболевания (типы 2 или 3) содержание глюкозилсфингозина (лизо-Gb1) значимо выше, чем у пациентов с ненейронопатической формой болезни Гоше 1-го типа. Этот факт свидетельствует о том, что глюкозилсфингозин (лизо-Gb1) можно использовать не только в качестве биомаркера болезни Гоше, но и для пренатальной диагностики и скрининга с использованием сухих пятен крови²⁷.

Доступность исследований для диагностики болезни Гоше различается в разных странах мира, дополнительная информация представлена в Регистре генетического тестирования (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C0017205/).

Чтобы помочь клиницистам в диагностике болезни Гоше, были опубликованы, алгоритмы диагностики, а для мониторинга симптомов разработаны валидированные показатели тяжести заболевания^28–32. После установления диагноза болезни Гоше возможно проведение следующих дополнительных исследований⁵:

Болезнь Гоше 1-го типа:

Клинические и лабораторные исследования (общий анализ крови, биохимический анализ крови, в том числе определение активности трансаминаз, показателей функции почек и анализ газового состава крови).
Диагностические визуализирующие исследования для определения размеров печени и селезенки, а также поражения скелета, в зависимости от симптомов.

Болезнь Гоше 2-го типа:

Дополнительные клинические и неврологические исследования, включая нейроофтальмологические исследования, электроэнцефалографию (ЭЭГ при необходимости), слуховые вызванные потенциалы (AEP) ствола мозга, магнитно-резонансную томографию (МРТ) и исследование когнитивных функций.

Болезнь Гоше 3-го типа:

Дополнительные неврологические исследования, включая исследование движений глаз для выявления глазодвигательной апраксии, МРТ, ЭЭГ, AEP, нейропсихологические исследования и исследования когнитивных функций.

Weinreb NJ, Aggio MC, Andersson HC, et al. Gaucher disease type 1: revised recommendations on evaluations and monitoring for adult patients. Semin Hematol 2004; 41: 15-22.
Deegan P, Hughes D, Mehta A, et al. UK National Guideline for adult Gaucher disease. April 2005. Available at https://www.researchgate.net/publication/265282933_UK_National_Guideline_for_Adult_Gaucher_Disease_April_2005. Accessed September 2020.
The Belgian Working Group on Gaucher disease. Guidelines for diagnosis, treatment and monitoring of Gaucher's disease. May 2016. Available at https://cema.uza.be/static/documenten/informatie_metabole_ziekten/Belgian%20Expert%20Opinion%20for%20Diagnosis,%20Treatment%20an%20Monitoring%20of%20Gaucher.pdf. Accessed September 2020.
Haute Autorité de Santé. Gaucher disease: national diagnosis and treatment protocol. January 2007. Available at https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/ven_gaucher_web.pdf. Accessed September 2020.
German Society for Child and Youth Medicine Working Group on Pediatric Metabolic Disorders. Gaucher's disease guidelines. March 2006. Available at https://www.ggd-ev.de/wp-content/uploads/mgaucher-22-12-2007.pdf. Accessed September 2020.
Ontario guidelines for the treatment of Gaucher disease by enzyme replacement with imiglucerase or velaglucerase, or substrate reduction therapy with miglustat. August 2011. Available at http://garrod.ca/wp-content/uploads/2011/11/ONTARIO-GUIDELINES-FOR-TREATMENT-OF-GAUCHER-August-2011-2.pdf. Accessed September 2020.
Fundaciόn Española para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Gaucher y otras Lisosomales. Medical care guide for patients with Type 1 Gaucher's disease. April 2011. Available at http://www.feeteg.org/docs/GC_Gaucher3.pdf. Accessed September 2020.
Johnson BA, Dajnoki A, Bodamer O. Diagnosis of lysosomal storage disorders: Gaucher disease. Curr Protoc Hum Genet 2014; 82: 17.15.1-17.15.6.
Aviezer D, Brill-Almon E, Shaaltiel Y, et al. A plant-derived recombinant human glucocerebrosidase enzyme–a preclinical and phase I investigation. PLoS One 2009; 4: e4792.
Dandana A, Ben Khelifa S, Chahed H, et al. Gaucher disease: clinical, biological and therapeutic aspects. Pathobiology 2016; 83: 13-23.
Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, et al. The Gaucher registry: demographics and disease characteristics of 1698 patients with Gaucher disease. Arch Intern Med 2000; 160: 2835-2843.
Nagral A. Gaucher disease. J Clin Exp Hepatol 2014; 4: 37-50.
Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F, et al. A review of Gaucher disease pathophysiology, clinical presentation and treatments. Int J Mol Sci 2017; 18: 441.
Zimran A, Gelbart T, Westwood B, et al. High frequency of the Gaucher disease mutation at nucleotide 1226 among Ashkenazi Jews. Am J Hum Genet 1991; 49: 855-859.
Zimran A, Elstein D. Gaucher disease and related lysosomal storage diseases. In: Kaushansky K, Lichtman M, Prchal J, et al., eds. Williams Hematology. 9th ed; New York, NY: McGraw-Hill, 2016.
Gross SJ, Pletcher BA, Monaghan KG, et al. Carrier screening in individuals of Ashkenazi Jewish descent. Genet Med 2008; 10: 54-56.
Vallance H, Ford J. Carrier testing for autosomal-recessive disorders. Crit Rev Clin Lab Sci 2003; 40: 473-497.
Ho MW, Seck J, Schmidt D, et al. Adult Gaucher's disease: kindred studies and demonstration of a deficiency of acid beta-glucosidase in cultured fibroblasts. Am J Hum Genet 1972; 24: 37-45.
Dekker N, van Dussen L, Hollak CE, et al. Elevated plasma glucosylsphingosine in Gaucher disease: relation to phenotype, storage cell markers, and therapeutic response. Blood 2011; 118: e118-e127.
Zhang W, Oehrle M, Prada CE, et al. A convenient approach to facilitate monitoring Gaucher disease progression and therapeutic response. Analyst 2017; 142: 3380-3387.
Hollak CE, van Weely S, van Oers MH, et al. Marked elevation of plasma chitotriosidase activity. A novel hallmark of Gaucher disease. J Clin Invest 1994; 93: 1288-1292.
van Dussen L, Hendriks EJ, Groener JE, et al. Value of plasma chitotriosidase to assess non-neuronopathic Gaucher disease severity and progression in the era of enzyme replacement therapy. J Inherit Metab Dis 2014; 37: 991-1001.
Ries M, Schaefer E, Luhrs T, et al. Critical assessment of chitotriosidase analysis in the rational laboratory diagnosis of children with Gaucher disease and Niemann-Pick disease type A/B and C. J Inherit Metab Dis 2006; 29: 647-652.
Boot RG, Verhoek M, de Fost M, et al. Marked elevation of the chemokine CCL18/PARC in Gaucher disease: a novel surrogate marker for assessing therapeutic intervention. Blood 2004; 103: 33-39.
Deegan PB, Moran MT, McFarlane I, et al. Clinical evaluation of chemokine and enzymatic biomarkers of Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis 2005; 35: 259-267.
Raskovalova T, Deegan PB, Mistry PK, et al. Accuracy of chitotriosidase activity and CCL18 concentration in assessing type I Gaucher disease severity. A systematic review with meta-analysis of individual participant data. Haematologica 2020; Epub ahead of print.
Saville JT, McDermott BK, Chin SJ, et al. Expanding the clinical utility of glucosylsphingosine for Gaucher disease. J Inherit Metab Dis 2020; 43: 558-563.
Di Rocco M, Andria G, Deodato F, et al. Early diagnosis of Gaucher disease in pediatric patients: proposal for a diagnostic algorithm. Pediatr Blood Cancer 2014; 61: 1905-1909.
Weiss K, Gonzalez A, Lopez G, et al. The clinical management of Type 2 Gaucher disease. Mol Genet Metab 2015; 114: 110-122.
Mistry PK, Cappellini MD, Lukina E, et al. A reappraisal of Gaucher disease-diagnosis and disease management algorithms. Am J Hematol 2011; 86: 110-115.
Weinreb NJ, Cappellini MD, Cox TM, et al. A validated disease severity scoring system for adults with type 1 Gaucher disease. Genet Med 2010; 12: 44-51.
Davies EH, Surtees R, DeVile C, et al. A severity scoring tool to assess the neurological features of neuronopathic Gaucher disease. J Inherit Metab Dis 2007; 30: 768-782.

Диагностика болезни Гоше

Ранняя диагностика болезни Гоше имеет важнейшее значение для скорейшей реализаци соответствующих планов оценки и ведения пациентов.

ПОДРОБНЕЕ

Генетические аспекты болезни Гоше

Как наследуется болезнь Гоше?
Болезнь Гоше — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена глюкоцереброзидазы GBA1.

ПОДРОБНЕЕ

Тактика ведения пациентов

Лечение болезни Гоше требует пациент-ориентированного подхода. Разработаны препараты для ферментозаместительной и субстрат-редуцирующей терапии болезни Гоше.

ПОДРОБНЕЕ

Глюкоцереброзидаза

Что представляет собой исследование активности глюкоцереброзидазы при болезни Гоше?
Диагноз болезни Гоше можно подтвердить или исключить с помощью исследований активности фермента глюкоцереброзидазы, обычно в лейкоцитах, фибробластах или «сухих каплях» крови.

ПОДРОБНЕЕ

Глюкозилсфингозин (лизо-Gb1)

Почему глюкозилсфингозин (лизо-Gb1) можно использовать в качестве биомаркера болезни Гоше?
У детей и взрослых пациентов с болезнью Гоше значительно повышено содержание глюкозилсфингозина (лизо-Gb1), что делает возможным его использование в качестве биомаркера заболевания.

ПОДРОБНЕЕ

Тестирование носительства, пренатальный скрининг и скрининг новорожденных

Что представляет собой скрининг носительства болезни и пренатальное тестирование на болезнь Гоше?
Парам, происходящим из популяции евреев-ашкенази, следует предлагать скрининг на носительство для определения риска рождения детей с болезнью Гоше.

ПОДРОБНЕЕ