Генетические аспекты болезни Гоше
Болезнь Гоше — редкое наследственное заболевание обмена веществ, которое относится к сфинголипидозам — одному из типов лизосомных болезней накопления.
Как наследуется болезнь Гоше?
Болезнь Гоше — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена глюкоцереброзидазы GBA1. Этот ген состоит из 11 экзонов и располагается на хромосоме 1q211,2.
Аутосомный ген находится на неполовых хромосомах (аутосомах), поэтому заболевание одинаково часто встречается у мужчин и женщин. Существуют две аллели каждого аутосомного гена, и обычно у носителей аутосомно-рецессивных заболеваний симптомы отсутствуют, так как мутации только одной аллели недостаточно для развития болезни. У лиц с мутациями двух аллелей одна получена от отца, вторая — от матери. При аутосомно-рецессивных заболеваниях, когда оба родителя являются гетерозиготными носителями болезни, вероятность того, что ребенок унаследует обе аллели рецессивного мутантного гена и у него разовьется болезнь, составляет 1 к 4 (рис. 1)3.
Рис. 1.
Аутосомно-рецессивное наследование болезни Гоше, когда оба родителя являются носителями мутантного гена3
Генотипические и фенотипические характеристики болезни Гоше
Было выявлено более 300 мутаций гена GBA1 (база данных мутаций генов человека [http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php ]), большинство из которых являются результатом однонуклеотидных замен. Остальные мутации являются следствием инсерции, делеции нуклеотидов или представляют собой другие сложные мутантные аллели4. Устаревшая и действующая номенклатуры распространенных мутаций GBA1 представлены в табл. 1.
Таблица 1.
Примеры устаревшей и действующей номенклатуры мутаций гена GBA1. Воспроизведено с изменениями и с разрешения авторов из работы Ortiz-Cabrera NV и соавт., Mol Genet Metab Rep 2016; 9: 79–855.
Данные из Реестра исходов болезни Гоше
Реестр исходов болезни Гоше представляет собой международный регистр пациентов с болезнью Гоше, основанный в 2010 г. и предназначенный для пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Гоше, независимо от типа заболевания и статуса лечения. По данным за февраль 2017 г., Реестр включал 1209 пациентов из 31 исследовательского центра в 11 странах. Большинство включенных в Реестр пациентов имели диагноз болезни Гоше 1-го типа (91,5% [1106/1209]), четверо пациентов (0,3%) — болезни Гоше 2-го типа и 37 (3,1%) — болезни Гоше 3-го типа (для 62 [5,1%] пациентов данные отсутствуют). Большинство пациентов были евреями-ашкенази (55,8% [675/1209]), проживающими в Израиле (73,8%) или США (25,5%)6.
Из 847 пациентов, у которых был известен генотип, мутация N370S/N370S (c.1226A>G; p.Asp409Ser) встречалась наиболее часто (44,2 % случаев), однако распределение генотипов болезни Гоше различалось в разных странах (рис. 2)6.
/sites/default/files/inline-images/Burden_L2_Genetic_Figure_2a.png
/sites/default/files/banner_image/Burden_L2_Genetic_Figure_2b.png
/sites/default/files/banner_image/Burden_L2_Genetic_Figure_2c.png
/sites/default/files/banner_image/Burden_L2_Genetic_Figure_2d.png
/sites/default/files/banner_image/Burden_L2_Genetic_Figure_2e.png
Рис. 2.
Распространенность генотипов GBA1 у включенных в Реестр исходов болезни Гоше пациентов с подлежащими оценке данными. Воспроизведено с разрешения Zimran A и соавт., Am J Hematol 2018; 93: 205-2126.
Корреляция генотипа и фенотипа
Мутация N370S (c.1226A>G; p.Asp409Ser) является причиной болезни Гоше 1-го типа, ненейронопатической формы заболевания7. При наличии этой мутации даже в одной аллели, сохраняется остаточная ферментативная активность глюкоцереброзидазы, обеспечивающая правильный катаболизм субстрата в нейронах, что препятствует развитию неврологических симптомов заболевания8. У пациентов, гомозиготных по мутации L444P (c.1448T>C; p.Leu483Pro), чаще развивается болезнь Гоше 3-го типа — с соответствующими неврологическими проявлениями7,8.
- Nagral A. Gaucher disease. J Clin Exp Hepatol 2014; 4: 37-50.
- Ginns EI, Choudary PV, Tsuji S, et al. Gene mapping and leader polypeptide sequence of human glucocerebrosidase: implications for Gaucher disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1985; 82: 7101-7105..
- Centre for Genetics Education. Autosomal recessive disorders. Available at: https://www.genetics.edu.au/publications-and-resources/facts-sheets/fact-sheet-7-autosomal-recessive-inheritance. Accessed September 2020.
- Rosenbloom B, Balwani M, Bronstein JM, et al. The incidence of Parkinsonism in patients with type 1 Gaucher disease: data from the ICGG Gaucher Registry. Blood Cells Mol Dis 2011; 46: 95-102.
- Ortiz-Cabrera NV, Gallego-Merlo J, Vélez-Monsalve C, et al. Nine-year experience in Gaucher disease diagnosis at the Spanish reference center Fundación Jiménez Díaz. Mol Genet Metab Rep 2016; 9: 79-85.
- Zimran A, Belmatoug N, Bembi B, et al. Demographics and patient characteristics of 1209 patients with Gaucher disease: descriptive analysis from the Gaucher Outcome Survey (GOS). Am J Hematol 2018; 93: 205-212.
- Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, et al. The Gaucher registry: demographics and disease characteristics of 1698 patients with Gaucher disease. Arch Intern Med 2000; 160: 2835-2843.
- Dandana A, Ben Khelifa S, Chahed H, et al. Gaucher disease: clinical, biological and therapeutic aspects. Pathobiology 2016; 83: 13-23.
Признаки и симптомы болезни Гоше
Каковы признаки и симптомы болезни Гоше?
Частичное совпадение типов болезни Гоше может затруднить диагностику. Однако определение клинических фенотипов при каждом типе болезни Гоше важно из-за значительных различий в клинических исходах и прогнозах заболевания
Тактика ведения пациентов
Лечение болезни Гоше требует пациент-ориентированного подхода. Разработаны препараты для ферментозаместительной и субстрат-редуцирующей терапии болезни Гоше.
Эпидемиология болезни Гоше
Какова распространенность болезни Гоше в мире?
Распространенность болезни Гоше составляет от 0,70 до 1,75 случая на 100 000 человек. В общей популяции частота встречаемости болезнью Гоше среди новорожденных составляет от 0,39 до 5,80 случая на 100 000 человек.
Болезнь Гоше в популяции евреев-ашкенази
Какова распространенность болезни Гоше в популяции евреев-ашкенази?
В популяции евреев-ашкенази распространенность болезни Гоше 1 типа выше, чем в общей популяции, частота заболевания составляет 1 на 850 случаев новорожденных. Болезнь Гоше 2 и 3 типов редко встречается в популяции евреев-ашкенази.
Болезнь Гоше
Что такое болезнь Гоше?
Болезнь Гоше является наиболее распространенной формой сфинголипидозов — одного из типов лизосомных болезней накопления. Это мультисистемное хроническое генетическое заболевание, где органами-мишенями являются - печень, селезенка, костный мозг и лимфатические узлы.