Болезнь Гоше 3-го типа

Болезнь Гоше — редкое наследственное заболевание обмена веществ, которое относится к сфинголипидозам — одному из типов лизосомных болезней накопления.

Что такое болезнь Гоше 3-го типа?

Болезнь Гоше 3-го типа представляет собой хроническую нейронопатическую форму заболевания, которая манифестирует в детстве и медленно прогрессирует на протяжении всей жизни¹. Поражения паренхиматозных органов при болезни Гоше 3-го типа аналогичны таковым при болезни Гоше 1-го типа, но часто сочетаются с глазодвигательными нарушениями, которые в большинстве случаев возникают до достижения пациентами 20-летнего возраста².

Болезнь Гоше 3-го типа можно разделить на три подтипа¹:

болезнь Гоше типа 3а: неврологические нарушения преобладают над поражением паренхиматозных органов легкой степени;
болезнь Гоше типа 3b: поражение паренхиматозных органов и скелета преобладает над легкими неврологическими нарушениями;
болезнь Гоше типа 3c: поражение паренхиматозных органов в сочетании с поражением сердца (другое название — сердечно-сосудистая форма болезни Гоше).

Кроме деления болезни Гоше 3-го типа на подтипы, предположили, что, поскольку болезнь Гоше 3-го типа может развиваться в младенческом, подростковом и взрослом возрасте, клиническая картина заболевания может быть чрезвычайно разнообразной^1,3. Вместе с тем предполагают, что неврологические нарушения у пациентов с нейронопатической формой болезни Гоше (2-го или 3-го типа) представляют собой континуум симптомов — от наиболее тяжелых случаев с появлением симптомов заболевания в перинатальном периоде до заболевания с легкими неврологическими нарушениями⁴.

Поражение нервной системы

Клиническая картина болезни Гоше 3-го типа неоднородна, особенно с точки зрения неврологических нарушений². У некоторых пациентов наблюдается поражение нервной системы средней степени тяжести, где первым неврологическим симптомом может быть межъядерная офтальмоплегия (паралич или слабость одной или нескольких мышц, отвечающих за горизонтальное движение глазных яблок)^5,⁶. Другие типичные неврологические нарушения включают мозжечковую атаксию, задержку развития, экстрапирамидные расстройства, миоклонические или генерализованные судорожные приступы и надъядерную офтальмоплегию⁶.

Клинические проявления могут включать супрануклеарный саккадический парез взора, который является наиболее типичным клиническим признаком болезни Гоше 3-го типа ^7,8. Саккадами называют «быстрые движения глазных яблок», и при болезни Гоше 3-го типа они могут замедляться или их трудно инициировать⁹. В младенческом возрасте саккадические движения глаз обнаружить трудно, но компенсаторные действия (повороты во время ходьбы или горизонтальные подергивания головы во время чтения) позволяют выявить их у детей. Также часто нарушаются и вертикальные движения. Пациенты с болезнью Гоше 3-го типа могут научиться компенсировать дефицит саккадических движений глаз (с помощью синкинетического моргания, петлеобразных движений и резких толчкообразных поворотов головы), но эти движения могут стать причиной функциональных расстройств при вождении, переходе улицы или чтении⁷. У пациентов с болезнью Гоше 3-го типа могут также наблюдаться: патологические вызванные потенциалы ствола мозга, судорожные приступы, в том числе миоклонические, или двигательные нарушения, например тремор^6,10.

Поражение внутренних органов

У пациентов с болезнью Гоше 3-го типа могут наблюдаться тяжелые поражения паренхиматозных органов, в том числе поражение легких, проявляющееся одышкой при физической нагрузке, кашлем и свистящими хрипами, которые могут вызвать рвоту^2,6,11.

Клинические проявления болезни Гоше 3-го типа: подрегистр неврологических исходов Международной совместной группы по изучению болезни Гоше (ICGG), 2010 г.

По состоянию на 1 июня 2007 г. регистр пациентов с болезнью Гоше ICGG включал 4760 пациентов, из них 131 человек входил в подрегистр неврологических исходов. Средний возраст (стандартное отклонение [СО]) на момент установления диагноза болезни Гоше 3-го типа составлял 3,2 (6,2) года, при этом в исследование было включено примерно одинаковое количество мужчин (47%) и женщин (53%). Пациенты проживали в Египте (31%), Великобритании (14%), Польше (13%), Швеции (11%), США (10%) или других странах (21%)⁶.

У 47% пациентов (61/131) неврологические нарушения впервые возникли в возрасте до 2 лет, а у 41% пациентов — в возрасте ≥2 лет (54/131; данные 16 пациентов неизвестны). Из 125 пациентов с известными данными задержка развития (по оценке лечащего врача) была выявлена у 54 (43%) пациентов⁶.

Распространенность нарушений со стороны черепных нервов⁶:

71% — нарушения горизонтального взора (n = 87/123);
63% — нарушения движений головы, а не глазных яблок (n = 76/121);
55% — резкие толчкообразные повороты головы (n = 66/119);
45% — нарушения вертикального взора (n = 55/123);
43% — нарушение медленного слежения (n = 53/123);
36% — сходящееся косоглазие (эзотропия) (n = 44/121);
22% — дизартрия* (n = 26/120);
20% — нарушения глотания (дисфагия) (n = 24/123);
11% — нарушения жевания (n = 14/122);
11% — стридор^† (n = 13/120);
7% — запрокидывание головы (n = 8/122).

Наиболее частые двигательные нарушения ⁶:

25% — мышечная слабость (n = 30/120);
18% — экстрапирамидные расстройства (n = 21/116);
15% — спастичность (n = 18/122);
24% — интенционный тремор (n = 29/121);
16% — тремор в покое (n = 19/121);
16% — судороги (n = 19/122; 6% — тонико-клонические; 4% — клонические; 3% — тонические; 2% — миоклонические; 2% — типичные абсансы; 1% — атипичные абсансы).

Наиболее частые нарушения со стороны системы кроветворения и паренхиматозных органов⁶:

100% — умеренная или тяжелая спленомегалия (n = 35/35);
97% — умеренная или тяжелая гепатомегалия (n = 30/31);
60% — анемия (n = 39/65);
56% — задержка роста у детей (n = 36/64);
52% — умеренная или тяжелая тромбоцитопения у пациентов без спленэктомии (n = 33/63);
11% — боль в костях (n = 6/53);
2% — костные кризы (n = 1/53).

ПОДТИПЫ ТИПА 3

Что такое болезнь Гоше 3а типа -?

Болезнь Гоше типа 3а представляет собой системное заболевание от легкой до тяжелой степени тяжести с неврологическими нарушениями и миоклоническими судорожными приступами. У пациентов с болезнью Гоше типа 3а клиническая картина может быть неотличимой от прогрессирующей миоклонической эпилепсии с горизонтальным супрануклеарным парезом взора или без него и легкими системными проявлениями¹².

Что такое болезнь Гоше 3b типа -?

При болезни Гоше типа 3b возникают относительно легкие неврологические нарушения, такие как изолированный супрануклеарный парез взора (часто проявляющийся в виде окуломоторной апраксии) с тяжелым поражением паренхиматозных органов, подобным таковому при болезни Гоше 1-го типа¹³. Поражение костей у пациентов с болезнью Гоше типа 3b протекает аналогично таковому у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа. Однако у пациентов с болезнью Гоше типа 3b чаще возникают инфильтраты в легких, увеличение внутригрудных лимфатических узлов, компрессионные переломы позвонков и аваскулярный некроз трубчатых костей¹⁴.

Что такое болезнь Гоше типа 3с -?

При болезни Гоше типа 3с типа, также известной как сердечно-сосудистая форма болезни Гоше, в основном возникает кальцификация аорты и клапанов сердца^15,16. Пациенты с болезнью Гоше типа 3с гомозиготны по мутации гена GBA1 D409H (c.1342G>C; p.Asp448His; см. раздел «Генетические аспекты болезни Гоше»)¹⁷.

Клинические особенности течения болезни Гоше типа 3с: обзор литературы

В исследовании, опубликованном в 2019 г., проанализировали научную литературу и выявили 36 пациентов с болезнью Гоше типа 3с. У этих пациентов основным проявлением заболевания была кальцификация структур сердечно-сосудистой системы. Также описали еще четырех пациентов с болезнью Гоше типа 3с и редкими сердечно-сосудистыми, легочными и неврологическими нарушениями и атипичным течением заболевания¹⁷.

Согласно данным исследования, самому молодому пациенту с подтвержденной гомозиготностью (n = 28) по мутации D409H (c.1342G>C; p.Asp448His) было 1,5 месяца на момент установления диагноза (пациент из Испании), в то время как одному пациенту из Японии заболевание диагностировали в возрасте 42 лет. Пациенты проживали в следующих странах: 5— в Испании, 5 — в Израиле, 4 — в Турции, 3 — в Палестине, 3 — в Японии, 3 — в Саудовской Аравии, 1 — в США, 1 — в Великобритании/Германии, 1 — в Греции, 1 — в Индии и 1 — в Мексике¹⁷.

У 40 пациентов с болезнью Гоше типа 3с были выявлены следующие клинические проявления заболевания¹⁷:

Поражения сердца (92,5 %):

77,5% — кальцификация клапанов сердца со стенозом или регургитацией;
77,5% — поражение аортального и митрального клапанов;
45,5% — кальцификация аорты;
15,0% — поражение других артерий;
15,0% — фиброз, атеросклероз или некальцифицирующий стеноз аорты или ее клапана;
7,5% — аритмия или патологические изменения в электрокардиограмме;
5,0% — поражение других клапанов;
5,0% — прочие или недостаточно хорошо описанные патологические изменения;
2,5% — артериальный тромбоз.

Поражения нервной системы и органа зрения (80,0 %):

72,5% — окуломоторная апраксия или патологические движения глазных яблок;
62,5% — помутнение роговицы.

Поражения нервной системы (65,0%):

45,0% — гидроцефалия^‡ или вентрикуломегалия^§;
32,5% — другие патологические изменения при визуализирующих исследованиях головного мозга;
17,5% — снижение интеллекта;
12,5% — гиперрефлексия;
10,0% — судороги;
10,0% — спастическая параплегия или атаксия;
10,0% — потеря слуха;
5,0% — гипорефлексия;
5,0% — лептоменингеальный фиброз||;^||
2,5% — психические расстройства.

Поражения внутренних органов (77,5 %):

47,5 % — спленомегалия;
30,0 % — гепатомегалия.

Гематологические нарушения (45,5 %):

30,0% — панцитопения^#;
7,5% — тромбоцитопения;
5,0% — анемия.

Другие проявления (45,5 %):

17,5% — поражения скелета;
17,5% — прочее;
12,5% — задержка роста;
5,0% — фиброз или интерстициальная болезнь легких;
5,0% — заболевания соединительной ткани.

Эти данные позволяют предположить, что болезнь Гоше типа 3с в основном характеризуется кальцификацией аорты, аортального и митрального клапанов. Также наблюдаются неврологические нарушения в виде окуломоторной апраксии, а также другие проявления заболевания, такие как панцитопения и органомегалия, как правило, легкой степени¹⁷.

У пациентов с болезнью Гоше типа 3с основным осложнением является сердечная недостаточность, возникающая вследствие кальцификации клапанов, приводящей к их стенозу, который при отсутствии лечения может привести к смерти в течение второго десятилетия жизни¹⁷.

Особенности клинического варианта Норрботтен болезни Гоше

Клинический вариант Норрботтен болезни Гоше представляет собой хорошо описанную нозологическую форму, характеризующуюся ранним развитием значительной гепатоспленомегалии, которая обычно требует спленэктомии в младшем детском возрасте^18,19. В течение первого или второго года жизни обычно наблюдается поражение нервной системы, которое включает горизонтальный парез взора, эпилепсию, миоклонические подергивания, атаксию, деменцию и когнитивные нарушения¹⁸. Может возникать остеопения позвоночника, приводящая к тяжелому прогрессирующему искривлению верхних отделов позвоночника¹⁸. Эта форма болезни Гоше встречается только при нейронопатическом варианте (L444P [c.1448T>C; p.Leu483Pro]; см. раздел «Генетические аспекты болезни Гоше») болезни Гоше 3-го типа, и считается, что она возникла в провинции Норрботтен в Швеции²⁰. Фенотипы болезни Гоше, сходные с клиническим вариантом Норрботтен, были также зарегистрированы в Польше и на юге Италии^18,21.

* Нарушения речи²².
^†Шумное дыхание, обычно возникающее на фоне инфекции, которая приводит к сужению просвета трахеи²³.
^‡Патологическое расширение желудочков головного мозга, вызванное накоплением спинномозговой жидкости⁵.
^§Значительное увеличение объема желудочков головного мозга²⁴.
^||Фиброзная реакция в подпаутинном пространстве, вызванная инфекционным или химическим менингитом²⁵.
^#Патологически низкое количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов²⁶

Baris HN, Cohen IJ, Mistry PK. Gaucher disease: the metabolic defect, pathophysiology, phenotypes and natural history. Pediatr Endocrinol Rev 2014; 12 Suppl 1: 72-81.
Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F, et al. A review of Gaucher disease pathophysiology, clinical presentation and treatments. Int J Mol Sci 2017; 18: 441.
Roshan Lal T, Sidransky E. The spectrum of neurological manifestations associated with Gaucher disease. Diseases 2017; 5: 10.
Goker-Alpan O, Schiffmann R, Park JK, et al. Phenotypic continuum in neuronopathic Gaucher disease: an intermediate phenotype between type 2 and type 3. J Pediatr 2003; 143: 273-276.
The Free Dictionary. Hydrocephalus. Available at: https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/hydrocephalus. Accessed May 2020.
Tylki-Szymańska A, Vellodi A, El-Beshlawy A, et al. Neuronopathic Gaucher disease: demographic and clinical features of 131 patients enrolled in the International Collaborative Gaucher Group Neurological Outcomes Subregistry. J Inherit Metab Dis 2010; 33: 339-346.
Futerman AH, Zimran A. Gaucher disease. Boca Raton, FL; Taylor & Francis, 2007.
Tripp JH, Lake BD, Young E, et al. Juvenile Gaucher's disease with horizontal gaze palsy in three siblings. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1977; 40: 470-478.
Harris CM, Taylor DS, Vellodi A. Ocular motor abnormalities in Gaucher disease. Neuropediatrics 1999; 30: 289-293.
Bamiou DE, Campbell P, Liasis A, et al. Audiometric abnormalities in children with Gaucher disease type 3. Neuropediatrics 2001; 32: 136-141.
Burrow TA, Sun Y, Prada CE, et al. CNS, lung, and lymph node involvement in Gaucher disease type 3 after 11 years of therapy: clinical, histopathologic, and biochemical findings. Mol Genet Metab 2015; 114: 233-241.
Tüzün E, Baykan B, Gürses C, et al. Longterm follow-up of electroencephalographic and clinical findings of a case with Gaucher's disease type 3a. Seizure 2000; 9: 469-472.
Oguri M, Saito Y, Okanishi T, et al. High-frequency component in flash visual evoked potentials in type 3 Gaucher disease. Brain Dev 2020; 42: 19-27.
Hill SC, Damaska BM, Tsokos M, et al. Radiographic findings in type 3b Gaucher disease. Pediatr Radiol 1996; 26: 852-860.
Uyama E, Takahashi K, Owada M, et al. Hydrocephalus, corneal opacities, deafness, valvular heart disease, deformed toes and leptomeningeal fibrous thickening in adult siblings: a new syndrome associated with beta-glucocerebrosidase deficiency and a mosaic population of storage cells. Acta Neurol Scand 1992; 86: 407-420.
Mistry PK, Belmatoug N, vom Dahl S, et al. Understanding the natural history of Gaucher disease. Am J Hematol 2015; 90 Suppl 1: S6-11.
Kurolap A, Del Toro M, Spiegel R, et al. Gaucher disease type 3c: New patients with unique presentations and review of the literature. Mol Genet Metab 2019; 127: 138-146.
Sestito S, Filocamo M, Ceravolo F, et al. Norrbottnian clinical variant of Gaucher disease in Southern Italy. J Hum Genet 2017; 62: 507-511.
Dreborg S, Erikson A, Hagberg B. Gaucher disease--Norrbottnian type. I. General clinical description. Eur J Pediatr 1980; 133: 107-118.
Dahl N, Hillborg PO, Olofsson A. Gaucher disease (Norrbottnian type III): probable founders identified by genealogical and molecular studies. Hum Genet 1993; 92: 513-515.
Tylki-Szymañska A, Keddache M, Grabowski GA. Characterization of neuronopathic Gaucher disease among ethnic Poles. Genet Med 2006; 8: 8-15.
The Free Dictionary. Dysarthria. Available at: https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/dysarthria. Accessed September 2020.
The Free Dictionary. Stridor. Available at: https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/stridor. Accessed September 2020.
The Free Dictionary. Ventriculomegaly. Available at: https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/ventriculomegaly. Accessed September 2020.
The Free Dictionary. Leptomeningeal fibrosis. Available at: https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/leptomeningeal+fibrosis. Accessed September 2020.
The Free Dictionary. Pancytopenia. Available at: https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/pancytopenia. Accessed September 2020.

Болезнь Гоше

Что такое болезнь Гоше?
Болезнь Гоше является наиболее распространенной формой сфинголипидозов — одного из типов лизосомных болезней накопления. Это мультисистемное хроническое генетическое заболевание, где органами-мишенями являются - печень, селезенка, костный мозг и лимфатические узлы.

ПОДРОБНЕЕ

Болезнь Гоше 1-го типа

Что такое болезнь Гоше 1-го типа?
Болезнь Гоше 1-го типа является наиболее распространенной формой заболевания и может манифестировать в любом возрасте. Клиническими проявлениями болезни Гоше 1-го типа являются гепатомегалия, спленомегалия, тромбоцитопения, анемия и поражение костей.

ПОДРОБНЕЕ

Болезнь Гоше 2-го типа

Что такое болезнь Гоше 2-го типа?
Болезнь Гоше 2-го типа обычно развивается у детей в возрасте до 6 месяцев и сопровождается тяжелым поражением нервной системы. Помимо проявлений, связанных с поражением нервной системы, основными признаками болезни Гоше 2-го типа являются спленомегалия, тромбоцитопения и поражение легких.

ПОДРОБНЕЕ