Тестирование носительства, пренатальный скрининг и скрининг новорожденных

Что представляет собой генетическое консультирование по болезни Гоше?

У пациентов с болезнью Гоше необходимо провести генетическое исследование на носительство во время посещения генетика. В рамках этого процесса необходимо обследовать всех членов семьи (включая бабушек и дедушек, родителей, братьев и сестер, в том числе двоюродных, и потомков) пациента с болезнью Гоше. Это можно сделать, измерив активность глюкоцереброзидазы и проведя генотипирование. Однако одно лишь измерение активности глюкоцереброзидазы обычно не позволяет надежно диагностировать гетерозиготность по мутации GBA1 (и, следовательно, выявить носителей заболевания)¹. Генетическое исследование также используют для информирования пар из группы риска рождения детей с болезнью Гоше^1,2.

Кроме того, пациенты с болезнью Гоше 1-го типа и носители заболевания подвержены повышенному риску развития болезни Паркинсона (см. раздел «Неврологические нарушения»)^3,4. Следовательно, генетикам и другим медицинским работникам также предстоит решить, обсуждать ли риск болезни Паркинсона с пациентами, страдающими болезнью Гоше или являющимися ее носителями, и если да, то в какой момент времени (см. раздел «Поддержка и консультирование при болезни Гоше»)^5,6.

Что представляет собой исследование на носительство болезни Гоше?

Тестирование на носительство направлено на выявление пар, у которых возможен риск рождения детей с данным серьезным аутосомно-рецессивным заболеванием. Супружеским парам-носителям предлагают генетические консультации для обсуждения репродуктивных возможностей, в ходе которых им объясняют нюансы пренатальной диагностики⁷. Популяция евреев-ашкенази подвержена повышенному риску ряда аутосомно-рецессивных заболеваний, включая болезнь Гоше^8–10. Сообщается, что частота встречаемости болезни Гоше составляет 1 из 17 человек среди евреев-ашкенази, проживающих в Израиле¹¹. Аналогично, в мегаполисе Нью-Йорка частота встречаемости болезни Гоше среди евреев-ашкенази составляет 1 из 15,2¹².

Кто проводит скрининг болезни Гоше?

Практика проведения скрининга для выявления болезни Гоше в Северной Америке описана в рамках одного исследования. В нем приняли участие 1454 медицинских работника пренатальной службы (акушерки, n = 795; терапевты, n = 450; генетики, n = 209). Скрининг на носительство болезни по причине принадлежности к еврейской этнической группе одного или обоих партнеров в настоящее время предлагают большинство генетиков (99,5%), терапевтов (92,2%) и акушерок (79,7%). В этом исследовании скрининг на носительство болезни Гоше на основе принадлежности к еврейской этнической группе всегда или иногда предлагали большинство генетиков (95,6%) и терапевтов (84,8%), но никогда не предлагали 56,3% акушерок. Эти данные свидетельствуют о том, что скрининг на носительство болезни по причине принадлежности к еврейской этнической группе предлагали довольно часто, но, возможно, потребуется еще более активизировать услуги скрининга носителей болезни Гоше¹³.

Доступность скрининга носительства болезни Гоше варьируется в разных странах мира; дополнительная информация представлена в Реестре генетического тестирования (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C0017205/).

Результаты исследования на носительство и пренатального скрининга на болезнь Гоше в группе евреев-ашкенази, проживающих в Израиле

В Израиле направление в программы скрининга на носительство является обычным делом для супружеских пар и беременных или планирующих беременность женщин из группы евреев-ашкенази с целью определить риск рождения больных детей. Чтобы оценить различные аспекты этой программы скрининга, Zuckerman и соавт. провели общенациональное исследование результатов клинического скрининга на носительство болезни Гоше во всех генетических центрах Израиля в период с 1 января 1995 г. по 31 марта 2003 г. (JAMA 2007¹⁴).

Перед скринингом на носительство все участники получили информационную брошюру, которая включала объяснение аутосомно-рецессивного характера наследования, естественного течения, частоты носительства и чувствительности тестов на исследуемые заболевания (на момент проведения исследования это были синдром Блума, болезнь Канавана, муковисцидоз, анемия Фанкони, семейная дизавтономия, синдром ломкой Х-хромосомы, болезнь Гоше и болезнь Тея — Сакса). Возможность пренатальной диагностики также включена в информационную брошюру. Сведения о вариабельности проявлений болезни Гоше включены в каждую информационную брошюру; ферментозаместительная терапия упоминается в 3 из 10 информационных брошюр. В 74% случаев более подробную информацию можно было получить у генетика. В этих центрах исследование использовало двухэтапную последовательную схему, в рамках которой сначала тестировали одного партнера, а второй тест предлагали только в том случае, если первый партнер оказывался носителем. В каждом центре проводили тестирование на четыре мутации GBA1 (N370S [c.1226A>G; p.Asp409Ser], 84GG [c.84dupG; p.Leu29AlafsTer18], L444P [c.1448T>C; p.Leu483Pro] и IVS2+1 [c.115+1G>A])¹⁴.

Предполагаемое общее число лиц, прошедших скрининг в центрах за период исследования, составило 28 893 человека, выявлено около 1660 носителей. Сообщалось в общей сложности о 83 парах носителей; информация о последующем наблюдении была доступна у 66 пар, опрошено 65 пар. У 127 из этих 132 участников были доступны социально-демографические данные; 89% целиком принадлежали к группе евреев-ашкенази. Большинство пар (53/65) входили в группу риска рождения детей с легкой или бессимптомной формой болезни Гоше 1-го типа, а одна пара была отнесена к группе риска рождения детей с тяжелой болезнью Гоше 2-го или 3-го типа. После скрининга, 95% (62/65) опрошенных пар прошли очное генетическое консультирование в скрининговом центре, при этом 9 из 10 центров регулярно направляют пары для медицинской консультации в Специализированный центр лечения болезни Гоше в Израиле. Во время этой медицинской консультации обсуждали репродуктивный риск болезни Гоше, прогнозируемую на основе генотипов пары тяжесть заболевания и доступную терапию¹⁴.

У всех 65 пар, которые входили в группу риска рождения детей с болезнью Гоше 1-го типа, имело место ≥1 беременности в течение периода исследования, что соответствовало в общей сложности 90 случаям беременности (одна беременность, 66%; две беременности, 29%; три беременности, 5%). У пары с риском рождения детей с тяжелой формой болезни Гоше 2-го или 3-го типа беременность в течение периода исследования не наступила. В 76% случаев беременности (68/90) проведена процедура пренатальной диагностики, у беременных с риском умеренного заболевания (15/17) чаще, чем у беременных с риском легкого или бессимптомного заболевания (53/73). Болезнь Гоше 1-го типа у плодов диагностирована в 16 из 68 случаев беременности в группе риска (прогнозировали легкое или бессимптомное заболевание, n = 13; прогнозировали умеренное заболевание, n = 3). Четыре из этих 16 случаев беременности прерваны (прогнозировали легкое или бессимптомное заболевание [N370S/N370S], n = 2; прогнозировали умеренное заболевание, n = 2 [N370S/84GG, n = 1; L444P/R496H (c.1604G>A; p.Arg535His), n = 1]). В парах, получивших медицинскую консультацию у эксперта по болезни Гоше в дополнение к генетическому консультированию, было значимо меньше случаев прерывания беременности (1/13 по сравнению с 3/3 в отсутствие медицинской консультации; p = 0,007)¹⁴.

Процедуру пренатальной диагностики не проводили у 33 детей, родившихся в парах «группы риска» (родились до того, как родители узнали о своей группе риска, n = 22; родились после того, как у родителей идентифицировали носительство болезни Гоше, n = 11). Шестнадцать пар уже имели детей до того, как узнали о своем носительстве, и 12 пар решили не обследовать своих старших детей на болезнь Гоше. Среди четырех пар, у старших детей которых провели обследование, 4/8 детей были гомозиготами по мутации N370S (c.1226A>G; p.Asp409Ser). Девять детей родились после пренатальной диагностики (N370S/N370S, n = 8; N370S/IVS2+1 [c.115+1G>A], n = 1). На момент опроса этим 13 детям было от 12 дней до 19 лет (средний возраст — 5,6 года); трое детей еще не родились. Ни один из этих детей не нуждался в ферментозаместительной терапии и никогда не проходил стационарное лечение; у всех необследованных детей, со слов их родителей, не было симптомов, за исключением двух сиблингов неизвестного генотипа с анемией¹⁴.

В этом исследовании скрининг на болезнь Гоше у большинства пар из группы евреев-ашкенази, проживающих в Израиле, не привел к прерыванию беременности; однако пренатальный скрининг привел к нескольким случаям прерывания беременности. Можно предположить, что основная потенциальная польза скрининга на носительство позволяет выявлять пары из группы риска и помогает им сделать осознанный выбор¹⁴.

Отношение пар, отнесенных к группам риска рождения детей с болезнью Гоше 1-го типа по результатам скрининга на носительство: 

В рамках общенационального исследования, проведенного в Израиле для оценки результатов скрининга носителей болезни Гоше, оценивали опыт 65 пар, отнесенных к группам риска рождения больного ребенка. Имеющаяся до тестирования информация сочтена недостаточной, но информация для консультирования по результатам исследования признана удовлетворительной. Примерно 70% участников считали, что генетическое консультирование носило направляющий характер, в основном поощряло пренатальную диагностику и было против прерывания беременности. Отношение к прерыванию беременности коррелировало с генотипом участников, восприятием тяжести болезни Гоше, а также с посещением дополнительных медицинских консультаций. Тридцать участников имели риск рождения больного ребенка, и 80% приняли решение прибегнуть к пренатальной диагностике; многие из того небольшого количества, кто выбрал прерывание беременности, пожалели о своем решении. Установлено, что в целом большинство участников не пожалели о том, что прошли тестирование на носительство и поддержали продолжение тестирования на носительство в популяции евреев-ашкенази. Рекомендуется предлагать пациентам генетические и медицинские консультации по поводу любого будущего скрининга на носительство, особенно заболеваний с низкой пенетрантностью, таких как болезнь Гоше¹⁵.

Нью-Йоркская программа скрининга на лизосомные болезни накопления у 65 605 новорожденных: результаты, касающиеся болезни Гоше

Начатый в мае 2013 г. в пяти больницах Нью-Йорка, обслуживающих этнически разнородную популяцию, пилотный скрининг новорожденных на болезнь Фабри, болезнь Гоше, болезнь Ниманна — Пика A/B, мукополисахаридоз типа 1 и болезнь Помпе проводили, чтобы определить, подходят ли эти лизосомные болезни накопления для обязательного скрининга в рамках здравоохранения. После получения согласия родителей в послеродовом периоде 65 605 младенцев за 4 года прошли скрининг с использованием анализа крови методом «сухой капли». У младенцев с положительным результатом скрининга проводили подтверждающие энзимологические исследования, анализ ДНК и количественное определение биомаркеров, если это возможно. В общей сложности у 69 младенцев получен положительный результат скрининга: у 23 — истинноположительный: предполагали, что у них имеет место фенотип заболевания с поздним дебютом, при этом у шести из них в настоящее время статус болезни не определен. Получено 17 положительных результатов скрининга на болезнь Гоше, что соответствует частоте направления 0,026%. В целом эти данные позволяют предполагать, что скрининг новорожденных на лизосомные болезни накопления с большей вероятностью позволит выявить лиц, подверженных риску болезни с поздним дебютом; младенцев с заболеванием наблюдают для выбора тактики ведения и определения долгосрочного исхода¹⁶.